在有機(jī)合成中，烯丙基砜是一種多功能的合成砌塊，同時(shí)，手性烯丙基砜化合物在生物活性分子研究中扮演著重要的角色，大約20%FDA批準(zhǔn)的藥物為含硫化合物。因此，制備這些化合物具有很高的應(yīng)用價(jià)值。在過(guò)去的幾十年里，這類(lèi)化合物的合成雖然得到了很大的關(guān)注，但是催化不對(duì)稱(chēng)合成具有手性季碳中心的烯丙基砜仍舊是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。在這方面，傳統(tǒng)的烯丙基取代反應(yīng)（如Tsuji-Trost反應(yīng)）只能實(shí)現(xiàn)少數(shù)幾個(gè)具有仲碳手性中心的烯丙基砜的合成。Breit課題組與Zhang課題組分別報(bào)道了不同體系實(shí)現(xiàn)手性a-單取代烯丙基砜合成的案例。但是，由于手性a,a-二取代烯丙基砜結(jié)構(gòu)中季碳中心的位阻，合成此類(lèi)化合物仍舊是一個(gè)難點(diǎn)（Scheme 1）。
在合成化學(xué)中，構(gòu)建手性支鏈烯丙基化合物仍舊是一個(gè)重要的課題，其中，銥催化的一級(jí)和二級(jí)烯丙基前體的取代反應(yīng)取得了巨大進(jìn)展。然而，過(guò)渡金屬催化三級(jí)烯丙基前體發(fā)生取代反應(yīng)，從而形成a,a-二取代烯丙基化合物的反應(yīng)相對(duì)較少，主要原因是親核試劑更傾向于進(jìn)攻位阻小的一端，從而形成鏈狀產(chǎn)物。另外，π-烯丙基鈀中間體的異構(gòu)化更是增加了此類(lèi)反應(yīng)的難度。近日，加泰羅尼亞化學(xué)研究所（ICIQ）的Arjan W. Kleij課題組通過(guò)Pd催化的烯丙基取代反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了具有手性季碳中心烯丙基砜的不對(duì)稱(chēng)合成，以高收率、高立體選擇性的方式合成了一系列具有挑戰(zhàn)性的手性烯丙基砜（Scheme 1）。相關(guān)研究成功發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.201908318）。
（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者采用三級(jí)碳酸烯丙酯1a與芐基亞硫酸鈉為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化，通過(guò)對(duì)手性配體、溶劑、溫度等反應(yīng)參數(shù)的篩選，確定了最優(yōu)條件為：Pd2(dba)3·CHCl3為金屬鹽，L10為手性誘導(dǎo)配體，2-甲基四氫呋喃為溶劑，于-20 ℃反應(yīng)48 h，反應(yīng)以良好的收率（82%）和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（Table 1）。
（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
建立最優(yōu)條件后，作者考察了烷基亞硫酸鈉的底物范圍（Figure 1）。其中，鄰位、間位、對(duì)位取代的烷基亞硫酸鈉均能以高收率和高對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。許多官能團(tuán)，如三氟甲基、酯基、烷基等均能兼容此反應(yīng)。重要的是，所有底物均具有大于95:5的優(yōu)良的區(qū)域選擇性。
（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者評(píng)估了三級(jí)烯丙基前體的適用范圍（Figure 2）。許多烯丙基碳酸酯均能有效參與到反應(yīng)中，以中等收率與杰出的選擇性得到a,a-二取代的烯丙基砜。其中，使用間位取代的芳基，能有效增加立體控制能力。大位阻的芳基萘和一些雜環(huán)的使用也并不會(huì)影響反應(yīng)的效率。
（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者通過(guò)重新優(yōu)化條件，實(shí)現(xiàn)了芳基亞硫酸鈉和烯丙基碳酸酯之間的烯丙基取代反應(yīng)，以良好的收率和中等的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。
為了說(shuō)明反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，作者分別對(duì)產(chǎn)物烯丙基砜（2a）進(jìn)行了環(huán)氧化、氫硼化等轉(zhuǎn)化，并實(shí)現(xiàn)了(-)-Agelasidine A的表觀全合成（Scheme 2）。
（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：作者首次實(shí)現(xiàn)了具有季碳手性中心的烯丙基砜結(jié)構(gòu)的區(qū)域選擇性與立體選擇性合成。其中新型磷酰胺配體L10是成功實(shí)現(xiàn)鈀催化的烯丙基磺?；年P(guān)鍵。反應(yīng)具有廣泛的底物范圍、優(yōu)良的區(qū)域選擇性與溫和的反應(yīng)條件，為一些具有挑戰(zhàn)性的烯丙基取代反應(yīng)提供了良好的示例。
