在有機合成中，Ni催化的親電偶聯(lián)反應逐漸成為了一種快速構(gòu)建分子的方式，可以用于合成藥物活性分子，進行進一步的研究。Weix、Gong和Reisman課題組在這方面做出了突出的貢獻。在這些反應中，一般需要金屬還原劑，如Zn、Mn等，另外，在某些反應中還會用到空氣敏感的有機金屬試劑，這些均會影響反應的進一步應用。2016年，MacMillan課題組利用光催化的自由基策略，實現(xiàn)了芳基溴與烷基溴的還原偶聯(lián)反應，高效地構(gòu)筑了C(sp2)–C(sp3)鍵（Figure 1，上）。因此，這個方法在藥物活性分子的合成中得到了廣泛的應用。另外，這種硅介導的自由基反應在后續(xù)烷基-烷基偶聯(lián)、三氟甲基化、烷基氟化及烯烴氫氨磺?；确磻幸驳玫搅藨谩?/span>
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
雖然親電偶聯(lián)反應得到了蓬勃的發(fā)展，但底物僅限于烷基溴或烷基碘，烷基氯參與的相似反應仍舊沒有報道。烷基氯具有以下優(yōu)勢：1）更加廉價；2）毒性較低；3）化學性更加穩(wěn)定；4）可以大規(guī)模采購，價格較低。然而，烷基氯的化學穩(wěn)定性阻止了其進一步的應用。在金屬還原劑介導的鎳催化的反應中，較強的C-Cl鍵很難發(fā)生氧化加成過程。在光催化的反應中，C-Cl鍵由于極化較低，也很難實現(xiàn)攫氯過程。為了解決這類反應存在的問題，最近，美國普林斯頓大學的David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了新型硅試劑，利用極性匹配的策略，實現(xiàn)了Ni催化的烷基氯的親電偶聯(lián)反應（Figure 1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c04812）。
首先，作者提出了反應的設(shè)計思路：在硅原子鄰位引入雜原子，通過π-供電作用增加硅自由基的親核性質(zhì)；同時，在氮原子上引入位阻較大的烷基取代基，進一步增加氮原子的供電能力。作者設(shè)想的反應機理過程如下（Figure 2）：1）光敏劑1在光照條件下被激發(fā)，生成激發(fā)態(tài)2；2）硅試劑在激發(fā)態(tài)光敏劑作用下發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程，得到氮自由基5；3）5發(fā)生自由基氮雜Brook重排反應，得到硅基自由基6；4）6與烷基氯發(fā)生攫氯過程，生成烷基自由基8；5）同時，零價Ni對芳基氯代物進行氧化加成，生成二價Ni中間體11；6）11對烷基自由基8進行捕獲，得到三價Ni中間體12；7）最后12經(jīng)還原消除得到最終產(chǎn)物，一價Ni與光敏劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程，再生零價Ni與光敏劑。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對反應條件進行了優(yōu)化（Table 1），通過對硅試劑、催化劑、溶劑等反應條件的篩選，作者確定了最優(yōu)反應條件為：NiCl2?bim為金屬催化劑、1為光敏劑、3為硅試劑、TMG為堿、DMA/叔戊醇為混合溶劑，反應在藍光照射下55 ℃反應18 h，最終可以73%的收率得到目標產(chǎn)物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
確定最優(yōu)條件后，作者隨后對反應的底物范圍進行了擴展（Table 2），一級及二級烷基氯代物均能兼容反應條件，反應同時具有良好的官能團耐受性，具有酯基、氰基、醇、醛、酮等結(jié)構(gòu)的底物均能順利參與到反應中。在芳基氯底物中，電性效應對于反應并沒有影響，而且反應具有良好的雜環(huán)兼容性。作者隨后實現(xiàn)了生物活性分子的后期改造，進一步說明反應的實用性。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：David W. C. MacMillan課題組首次實現(xiàn)了光催化的非活化烷基氯的還原偶聯(lián)反應，反應采用Ni/光雙催化的體系，可高效構(gòu)建C(sp2)–C(sp3)鍵。其中，采用新型硅試劑實現(xiàn)極性匹配是反應成功的關(guān)鍵。
