1近日，中國科技大學康彥彪教授課題組發(fā)展了一種咔唑骨架的有機光還原催化劑并將該催化劑應用于含氧親核試劑和氟親核試劑對α,β-不飽和酰胺的反轉(zhuǎn)共軛加成反應。該反應無需添加額外的氧化劑或還原劑，僅需極低負載的催化劑（0.5 mol%）。機理研究表明，該催化劑較傳統(tǒng)的金屬光催化劑和有機光催化劑有著更低的還原電勢，該特性導致親核試劑通過反轉(zhuǎn)的區(qū)域選擇性對α,β-不飽和酰胺進行共軛加成。相關成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c10707）上
含氧親核試劑對Michael受體的共軛加成反應是生成碳氧鍵的最常用方法之一，該反應已被廣泛應用于藥物中間體和天然產(chǎn)物的合成。該類反應通常發(fā)生在缺電子官能團中碳原子的β-位以生成穩(wěn)定的碳負離子中間體，隨后該中間體被親電基團或質(zhì)子淬滅。由于電性不匹配，區(qū)域選擇性反轉(zhuǎn)的共軛加成反應，即親核試劑對α-位進行共軛加成的實例非常少，而光反應能夠通過改變反應路徑實現(xiàn)傳統(tǒng)條件下無法完成的轉(zhuǎn)化，因此有望通過極性反轉(zhuǎn)途徑實現(xiàn)氧親核試劑對Michael受體的α-共軛加成反應。近日，中國科學技術大學康彥彪教授發(fā)展了一種非供-受體型的有機光催化劑并發(fā)展了一種區(qū)域選擇性反轉(zhuǎn)的含氧含氟親核試劑對α,β-不飽和酰胺的共軛加成反應。該咔唑骨架的CBZ6催化劑包含了六個六元環(huán)，構(gòu)象高度扭曲。該催化劑制備簡便，可以大量制備，且在反應結(jié)束后可以回收，相關成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c10707）上（Fig. 1b）。作者對該催化劑的性質(zhì)進行了一系列研究（Fig.2）。催化劑的單線態(tài)激發(fā)能E00由其長波吸收波長和循環(huán)伏安曲線確定。激發(fā)態(tài)下的氧化電勢為-1.92 V，較金屬中心的光催化劑和部分有機光催化劑更低。該特性使α,β-不飽和酰胺發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，進而使共軛加成發(fā)生在α-位。該反應的可能機理如下（Fig.3）。丙烯酰胺1與激發(fā)態(tài)下的CBZ6發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移生成自由基陰離子A或A′以及催化劑CBZ6自由基陽離子形態(tài)。A′接受質(zhì)子生成自由基B隨后被自由基陽離子CBZ6氧化為碳正離子C。催化劑被還原為基態(tài)，C最終被親核試劑捕獲生成產(chǎn)物。在進一步研究中，作者研究了一系列光催化劑對該反應的影響，CBZ6有最高的反應活性。部分有機催化劑可能能順利實現(xiàn)還原過程但無法完成B到C的氧化。而金屬光催化劑在酸性條件下可能不穩(wěn)定。隨后，作者確定的反應條件為：在乙腈溶劑中，0.5 mol%的光催化劑，0.2當量的三氟甲磺酸，在407 nm的9 W LED燈下激發(fā)。控制實驗表明光催化劑和光照對反應是必要的，而酸可能不是必要的但可以提升反應效率。作者隨后對反應進行了底物擴展（Fig.4）。作者以甲醇為親核試劑檢測了多種酰胺的反應活性，并以中等至高收率獲得了相應的產(chǎn)物。α-芳基由于能夠穩(wěn)定α-碳正離子因此能以良好收率生成產(chǎn)物。酰胺的多種N-取代基在反應條件下都是穩(wěn)定的。隨后，作者更換了多種含氧親核試劑，發(fā)現(xiàn)不同的醇均適用于該反應，而苯酚和乙酸在該條件下反應活性較低。 作者隨后嘗試以同位素標記的水作為親核試劑合成同位素標記的α-羥基酰胺（Fig.5）。結(jié)果表明，無論是重水，還是H218O均能以優(yōu)秀的同位素摻雜率生成目標產(chǎn)物，為同位素標記的α-羥基酰胺的合成提供了一種簡便的方法。作者還用氫氟酸三乙胺為氟源嘗試了α,β-不飽和酰胺的α-氟化反應（Fig. 6）。較一般昂貴危險的親電氟源，該方法為α-氟酰胺的合成提供了一種簡易經(jīng)濟的手段。作者進行了CBZ6的熒光淬滅實驗（Fig.7a）。Stern-Volmer圖表明催化劑的激發(fā)態(tài)被1a淬滅，且淬滅效果隨1a濃度的增加而增加（Fig.7b）。作者進行了一系列控制實驗以研究反應機理（Fig.8）。未添加CBZ6時無反應發(fā)生，在自由基捕獲劑存在下反應被抑制，TEMPO捕獲產(chǎn)物收率為10％。在未添加醇親核試劑時，反應通過自由基陰離子A發(fā)生環(huán)化以6%的收率生成7。同時，反應還通過正離子B獲得了芳基親核加成產(chǎn)物8。CBZ6作為光氧化還原催化劑和TfOH作為質(zhì)子催化劑的協(xié)同催化作用實現(xiàn)了α，β-不飽和酰胺的α，β反轉(zhuǎn)親核氧化和氟化。目前，催化劑構(gòu)象對反應的影響還不清楚，該部分仍在研究中。總結(jié)：中國科學技術大學的康彥彪教授發(fā)展了一種新型有機光氧化還原催化劑并將其應用于α,β-不飽和酰胺的α-氧化和氟化。多種親核試劑，包含同位素標記的水和含氟親核試劑均適用于該反應，為α-氧、氟修飾的酰胺及同位素標記的酰胺提供了一種簡易的方法。該催化劑的低負載特性及合適的氧化還原窗口將極大促進新型反應的開發(fā)。
