氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化的反應(yīng)在最近已經(jīng)有了長足發(fā)展，傳統(tǒng)的NHC催化反應(yīng)通常僅有NHC一種催化劑，應(yīng)用場景有限。最近，NHC催化可以與酸催化、氫鍵催化或過渡金屬催化結(jié)合，在兩重催化循環(huán)下，通過共享中間體，NHC催化可以實現(xiàn)傳統(tǒng)反應(yīng)很難實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化過程，這極大地拓寬了NHC催化的應(yīng)用范圍。然而，在復(fù)雜天然產(chǎn)物的生源合成中，一步反應(yīng)往往包含了相互關(guān)聯(lián)的三重或多重催化循環(huán)，而NHC催化循環(huán)此前從未包含在相互交聯(lián)的三重催化循環(huán)中，僅有的包含NHC的三重催化循環(huán)通過兩個共同中間體進行反應(yīng)（Fig. 1）。近日，德國明斯特大學(xué)的Armido Studer教授課題組發(fā)展了首例通過三個共享中間體進行的，NHC、亞磺酸鹽和光三重協(xié)同催化的烯烴α-?；磻?yīng)，相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c01022）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者設(shè)想的催化循環(huán)如下（Scheme 1）。在光照條件下，激發(fā)態(tài)的光催化劑*PCn對芳基亞磺酸鹽進行氧化，生成芳基亞磺酰自由基與PCn-1；亞磺酰基自由基對烯烴1進行自由基加成生成中間體A；同時，芳酰氟2與NHC催化劑反應(yīng)生成?；鵑HC離子B；隨后PCn-1還原B生成自由基C并再生PCn完成光催化循環(huán)。自由基A與自由基C發(fā)生自由基交叉偶聯(lián)生成碳碳鍵，隨后NHC裂解，生成中間體D完成NHC催化循環(huán)。最后，堿介導(dǎo)芳基亞磺酸鹽的消除，最終生成α-?；N3，完成亞磺酸鹽的催化循環(huán)。取代烯烴與?；H電試劑的?；饔猛ǔＩ傻氖铅??；a(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在此設(shè)計基礎(chǔ)上，作者以對甲基苯乙烯和苯甲酰氟的偶聯(lián)為模型反應(yīng)，對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化（Table 1）。固定苯亞磺酸鈉和Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6對一系列堿進行篩選后，作者發(fā)現(xiàn)使用單一堿無產(chǎn)物生成，而使用有機堿加無機堿的組合效果最優(yōu)，最優(yōu)組合為碳酸銫和MTBD（7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯）。隨后，作者對NHC催化劑進行了優(yōu)化，NHC催化劑B收率較A更優(yōu)，而B的衍生催化劑C和D收率較低.作者進一步對光催化劑進行了優(yōu)化，其中，Ru(bpy)3PF6效果最佳。缺電子的芳基亞磺酸鹽4-氯苯亞磺酸鹽收率最優(yōu)，增加NHC催化劑和亞磺酸鹽的當(dāng)量得到了最優(yōu)的收率81%?？刂茖嶒灡砻鞴獯呋瘎?、光照、NHC和亞磺酸鹽都是必須的。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
得到最優(yōu)條件后，作者對反應(yīng)的底物適用性和官能團耐受性進行了考察（Scheme2）。作者首先探究了烯烴的通用性，通過研究不同取代的苯乙烯的反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)對位鹵素或給電子基團取代的苯乙烯能以高收率生成產(chǎn)物。對位三氟甲基和酯基取代的苯乙烯反應(yīng)效率較低，有大量底物未反應(yīng)。鄰位和間位取代的苯乙烯同樣適用于該反應(yīng)。氟烷基胺、烷基氯以及多種雜環(huán)對反應(yīng)條件耐受。對于同時包含芳基烯烴和末端烯烴的底物，反應(yīng)發(fā)生在活化的芳基烯烴位置。內(nèi)烯則以完全的區(qū)域選擇性發(fā)生α-酰化。對于脂肪族烯烴，在標(biāo)準條件下，僅檢測到痕量的產(chǎn)物。作者認為缺電子亞磺酸鹽催化劑可能會促進自由基的加成和消除步驟，當(dāng)使用對氰基苯基亞磺酸鹽代替對氯苯基亞磺酸鹽，烯丙基苯和1-辛烯反應(yīng)可以生成α-烷基化的產(chǎn)物。隨后，作者探索了芳酰氟的適用性，富電子和缺電子芳酰氟反應(yīng)均較好，以51-75％的收率生成產(chǎn)物。值得注意的是，苯甲酰氯或苯甲酰溴無法生成相應(yīng)產(chǎn)物。該反應(yīng)同樣適用于復(fù)雜天然產(chǎn)物或藥物分子的后期修飾。D-苯丙氨酸、天然產(chǎn)物和帶有吲哚環(huán)或官能團的市售藥物衍生的烯烴均可以在α-位發(fā)生反應(yīng)，為生物活性分子的改造提供了新方法。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了體現(xiàn)該反應(yīng)的價值，作者進行了如下嘗試（Scheme 3）。在減少催化劑負載的情況下，作者進行了放大合成，以收率78%，1.25 g的規(guī)模合成了3m。同時，通過[3+2]環(huán)加成、可見光介導(dǎo)的氫酰化反應(yīng)以及烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)對產(chǎn)物進行了合成轉(zhuǎn)化。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者對反應(yīng)機理進行了研究（Scheme 4）。在不加NHC催化劑時，以?；鵑HC離子8為底物，反應(yīng)能以51％的收率生成3a，表明酰基NHC離子B是反應(yīng)中間體。α-甲基苯乙烯、苯甲酰氟與1當(dāng)量對氯苯基亞磺酸鹽之間的反應(yīng)以48％的收率提供了三組分偶聯(lián)產(chǎn)物9，表明D是消除反應(yīng)的前體。為了研究D中亞磺酸鹽的消除，使用1z和同位素標(biāo)記的1z作為底物進行平行動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）實驗。反應(yīng)40分鐘后計算得出KIE值為2.8；使用等量1z和氘代1z進行競爭KIE實驗，計算結(jié)果KIE值為2.2。這些結(jié)果表明，去質(zhì)子化過程為反應(yīng)的限速步驟。此外，TEMPO捕獲實驗以19％的收率分離出TEMPO加合物10，表明酮基自由基C為中間體。最后，熒光猝滅實驗表明只有亞磺酸鈉可以猝滅Ru*(II)的激發(fā)態(tài)，從而支持還原性猝滅途徑。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：
德國明斯特大學(xué)的Armido Studer教授發(fā)展了首例NHC、亞磺酸鹽、光三重協(xié)同催化的烯烴α-?；磻?yīng)。該反應(yīng)底物適用反應(yīng)廣，官能團耐受性良好，開創(chuàng)了NHC催化劑全新的反應(yīng)路徑。作者進行了詳細的機理研究，為開發(fā)新型NHC催化的反應(yīng)奠定了優(yōu)良基礎(chǔ)。
