導讀
近日，Org.Lett.刊登了重慶第三軍醫(yī)大學藥學院魏曄課題組研究的銅催化肟和馬來酰亞胺的環(huán)加成來構筑苯環(huán)的反應。該課題組利用易獲得的肟和馬來酰亞胺作為起始原料，在溫和的條件下進行[2+2+2]環(huán)加成反應，生成一系列結構獨特、難以用常規(guī)方法制備的并環(huán)鄰苯二甲酰亞胺化合物。文章DOI：10.1021/acs.orglett.8b00141, Org. Lett. 2018, 20, 1216?1219.
在大多數(shù)工業(yè)化工原料、生物活性分子和功能材料中，苯環(huán)體系是非常關鍵的結構組成。因此，對于官能團化苯衍生物的高效合成引起了化學界的廣泛關注。傳統(tǒng)上,取代苯主要通過多步親電取代反應逐步引入取代基,如傅克反應來構建。苯環(huán)上取代基對后續(xù)取代的反應定位和底物活性有明顯的影響，因此需要對反應條件和合成路線進行仔細的篩選，才能達到較高的區(qū)域選擇性和反應效率。
除了通過對芳環(huán)母體進行化學修飾，另一種值得注意的方法是過渡金屬催化的環(huán)加成反應。例如經(jīng)典的[2+2+2]炔烴三聚環(huán)化反應。通過Pd、Rh、Re或Mn的催化,炔烴和烯烴,炔烴和酮或β-酮酯、炔烴和烯醇醚的環(huán)加成反應等也實現(xiàn)了構筑苯環(huán)。此外，通過過渡金屬催化的羧酸與烯烴或炔烴間的脫羧-碳氫鍵官能團化也可以形成苯環(huán)體系。盡管人們發(fā)展了這些方法，但這些反應仍然存在一些問題，比如令人不滿意的化學和/或區(qū)域選擇性和有限的底物適用范圍。因此，開發(fā)新的合成方法來構建結構獨特有意義的芳香環(huán)是非常有必要的。
Scheme 1. 幾種構筑苯環(huán)體系的合成方法
肟是一種容易獲得的有用的合成子，通常無毒、無爆炸性、在空氣和潮濕環(huán)境中穩(wěn)定，易于儲存和處理。由于N?O鍵能量相對較低，肟已經(jīng)應用于各種反應,如貝克曼重排和尼伯爾重排。許多過渡金屬能夠引發(fā)N?O鍵斷裂并生成亞胺自由基或亞氨基的金屬中間體因而過渡金屬催化肟N?O鍵轉換反應受到很多關注,。因此，可以根據(jù)亞胺自由基和亞氨基-金屬中間體的轉化而產(chǎn)生多種有機分子，尤其是N-雜環(huán)分子。最近，該課題組發(fā)現(xiàn)了一種利用銅催化劑來制備螺環(huán)吡咯啉的有效方法。研究表明，反應中涉及一個活化的烯烴與碳自由基的親核加成?；诖?，該課題組首次提出了通過肟與烯烴的[2+2+2]環(huán)加成來構筑苯環(huán)的策略。
該課題組使用O-乙?；揭彝?span style="font-family: Arial;">(1a)和N-芐基馬來酰亞胺(2a)作為模型底物，對催化劑及反應條件進行了篩選。結果發(fā)現(xiàn)，在Cu(I)鹽類中,當CuI表現(xiàn)出最佳的催化活性，得到的3a有20%的產(chǎn)率(entry 3)。常用的Cu(II)鹽，包括Cu(OAc)2、CuCl2、CuBr2和Cu(OTf)2等，都沒有產(chǎn)物(entry 4)。反應用DMSO或DMF作為溶劑(entry5和6)可以得到產(chǎn)物，而在MeCN(entry 7)中幾乎沒有產(chǎn)物。反應體系中添加一倍當量NaOAc 和一倍當量 KI時可以有效提高反應產(chǎn)率到61%(entry 16)，得到該反應的最優(yōu)條件。
Scheme 2. 銅催化構筑苯環(huán)的反應條件優(yōu)化
有了最佳條件，該課題組嘗試了很多不同的底物，都有不錯的結果。作者對苯乙酮-肟類衍生物的底物適用范圍進行了考察（Scheme 3）。結果發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)上連有不同的中性基團、給電子基團、吸電子基團(如Me，OMe，Cl，Br，I和CF3，SMe)等都可以得到兼容，能以中等的產(chǎn)率得到對應產(chǎn)物。作者還獲得了產(chǎn)物3g的單晶，進一步證實了產(chǎn)物結構的準確。作者還發(fā)現(xiàn)當R1為噻吩(3l)、呋喃(3m)、噻唑(3n)、吡咯(3o)、苯并二茂(3p)在內(nèi)的一系列含雜環(huán)骨架，以及苯丁烯，3-戊酮,環(huán)十二酮等都可以參與苯環(huán)的形成，以中等收率得到相應的產(chǎn)物。
Scheme 3.肟的底物普適性拓展
作者同時對馬來酰亞胺的底物適用范圍進行了考察（Scheme 4）。結果發(fā)現(xiàn)，當?shù)孜镞x擇氮芐基馬來酰亞胺類衍生物時，苯環(huán)上連有不同的基團 (如Me，t-Bu，OMe，F和CF3等)都可以得到兼容，得到對應產(chǎn)物。遺憾的是，N-苯基馬來酰亞胺與肟的反應比較緩慢，只有不到10%的產(chǎn)物形成。當進行簡單條件優(yōu)化后，作者將該反應放大到克量級，可以以52%較好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物，這說明該反應良好的可重復性和量化可擴展性，體現(xiàn)了這一反應廣泛的實際應用價值。
Scheme 4.馬來酰亞胺的底物普適性拓展
作者對該反應提出了如下的反應機理。首先一價銅(I)與肟反應通過對N?O鍵單電子還原生成二價銅(II)物種和一個亞胺自由基A。后者可能發(fā)生異構化生成α-C自由基B，然后與馬來酰亞胺反應生成碳自由基中間體C。隨后發(fā)生分子內(nèi)對亞胺基進行親核加成，再結合二價Cu(II)物種后，生成了三價Cu(III)中間體D。隨后，中間體D去質子化得到一個物種E和Cu(III)絡合物。然后，前者被后者氧化，得到物種F。物種F在與二價Cu(II)物種反應后，發(fā)生脫氫反應，得到最終的產(chǎn)物3。實驗觀察到的少量副產(chǎn)物4的形成間接證實反應經(jīng)歷了α-碳自由基對馬來酰亞胺的親核加成歷程。
Scheme 5.對該反應提出的可能機理
綜上，該課題組發(fā)展了一種銅催化的肟和馬來酰亞胺的[2+2+2]環(huán)加成反應合成苯環(huán)體系的方法學。該方法條件溫和，底物普適性較高，適用于各種酮肟和馬來酰亞胺。這是一種新的合成多取代苯環(huán)的方法學，為其他多組分成環(huán)反應提供參考，可以說是一項有意義的創(chuàng)造性工作。
