在有機(jī)合成中，α,β-不飽和酮或亞胺的親核加成反應(yīng)是一類高效的成鍵反應(yīng)。由于在反應(yīng)中可能會出現(xiàn)1,2-加成或1,4-加成兩種可能性，因此深入挖掘這類反應(yīng)選擇性的調(diào)控因素尤為重要（Scheme 1a）。
現(xiàn)如今，為了迎合藥物化學(xué)和材料化學(xué)飛速發(fā)展的需要，發(fā)展高原子經(jīng)濟(jì)性、高選擇性的合成方法來實現(xiàn)一系列環(huán)狀目標(biāo)分子的合成尤為重要。環(huán)加成反應(yīng)被認(rèn)為是一種高步驟經(jīng)濟(jì)性地合成一系列復(fù)雜環(huán)狀骨架的重要合成工具。在現(xiàn)有的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)中，兩性離子中間體和不飽和受體在合成眾多高價值的環(huán)狀化合物中起到了重要的作用。然而，1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的發(fā)展受到了1,3-偶極子類型的限制；此外，由于1,3-偶極子的高活性，使得其不對稱催化過程的實現(xiàn)受到了限制。
氮雜二烯1是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的二烯烴類化合物，其在苯并呋喃骨架上連有一個亞胺基團(tuán)和一個環(huán)外雙鍵，可以作為1,3-偶極子參與1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。在過去幾年中，氮雜二烯作為一類有效的四原子合成子實現(xiàn)了不對稱邁克爾加成反應(yīng)及其串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建了多種包含苯并呋喃骨架的雜環(huán)化合物。最近，美國斯坦福大學(xué)Barry M. Trost課題組（Scheme 1b, Top）和新加坡國立大學(xué)趙宇課題組（Scheme 1b, middle and bottom）分別利用氮雜二烯與1,3-偶極子，1,5-偶極子，1,6-偶極子實現(xiàn)了不對稱[4+3]、[5+4]和[6+4]環(huán)加成反應(yīng)。然而，利用鈀催化高區(qū)域選擇性和高對映選擇性地實現(xiàn)氮雜二烯的螺環(huán)化反應(yīng)至今還沒有報道。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最近，Barry M. Trost課題組報道了一個新穎的[3+2]螺環(huán)化反應(yīng)，高區(qū)域選擇性和高對映選擇性地合成了一系列[5,5]螺環(huán)化合物。值得注意的是，此反應(yīng)的區(qū)域選擇性可以通過對π-烯丙基鈀中間體的改變來進(jìn)行調(diào)控。相關(guān)論文發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（2021, DOI: 10.1002/anie.202016439）上（Scheme 1c）。實現(xiàn)此反應(yīng)過程主要面臨的挑戰(zhàn)有：1）由于氮雜二烯具有構(gòu)建苯并呋喃環(huán)的強(qiáng)大驅(qū)動力，因此其更傾向于發(fā)生[4+n]環(huán)加成反應(yīng)；2）反應(yīng)中可能存在1,2-加成和1,4-加成兩種可能性，使得反應(yīng)的立體選擇性和區(qū)域選擇性具有不可預(yù)測性。實現(xiàn)此過程的關(guān)鍵就在于需要對兩性離子中間體的精準(zhǔn)調(diào)控來克服這些困難。
作者首先利用氮雜二烯1a與一系列連有吸電子基的烯基環(huán)丙烷（VCPs）衍生物2進(jìn)行嘗試（Scheme 2）。當(dāng)使用2e作為1,3-偶極前體時，反應(yīng)在Pd2(dba)3·CHCl3和手性BINAP的催化下以83%的產(chǎn)率和97%的ee值得到相應(yīng)的螺環(huán)產(chǎn)物3e。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后作者對一系列手性配體以及溶劑進(jìn)行篩選（Table 1）。當(dāng)使用(R)-SEGPHOS為配體，甲苯為溶劑時，可以以87%的產(chǎn)率，99%的ee值（dr=7:1）得到螺環(huán)產(chǎn)物3e。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到最優(yōu)反應(yīng)條件之后，作者對底物適應(yīng)性進(jìn)行了探索（Scheme 3）。氮雜二烯1中芳環(huán)的不同位置帶有不同電性取代基的底物都可以兼容此反應(yīng)。一系列官能團(tuán)，如硝基、鹵素等都可以兼容此轉(zhuǎn)化，這為后續(xù)的官能團(tuán)化提供方便。值得注意的是，當(dāng)?shù)孜镏邪幬锵嚓P(guān)的雜環(huán)結(jié)構(gòu)時也可以順利實現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化。此外，各種不同取代的烯基環(huán)丙烷均可以很好地實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以較高的產(chǎn)率和ee值得到相應(yīng)的螺環(huán)產(chǎn)物3。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明此合成方法的實用性，作者將反應(yīng)放大量至2.0 mmol規(guī)模并降低催化劑用量至1.0 mol%，仍然可以以基本不變的產(chǎn)率和 ee值得到產(chǎn)物5a（Scheme 5, left）。此外，作者對產(chǎn)物5a嘗試了硼氫化氧化（Scheme 5a）、Wacker氧化（Scheme 5b）、氫化（Scheme 5c）等合成轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步證明了此反應(yīng)產(chǎn)物的實用性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述實驗結(jié)果和文獻(xiàn)報道，作者提出了可能的反應(yīng)過渡態(tài)（Scheme 6）。首先Pd(0)物種與烯基環(huán)丙烷或烯基環(huán)氧化物配位并發(fā)生氧化加成，得到兩性離子π-烯丙基鈀中間體。當(dāng)X為二取代碳原子時，π-烯丙基鈀中間體優(yōu)先與氮雜二烯經(jīng)歷1,4-加成，使得電荷離域最大化。隨后由于中間體II中立體位阻的影響，使得C而非N優(yōu)先進(jìn)攻π-烯丙基物種，從而形成產(chǎn)物3。當(dāng)X為氧原子的時候，π-烯丙基鈀中間體中位阻較小的氧親核試劑優(yōu)先進(jìn)攻氮雜二烯更缺電子的一側(cè)，形成中間體II’，隨后氮原子進(jìn)攻環(huán)化得到產(chǎn)物5。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：
斯坦福大學(xué)Barry M. Trost課題組發(fā)展了一種新穎的鈀催化不對稱[3+2]螺環(huán)化反應(yīng)。此反應(yīng)通過對π-烯丙基鈀中間體進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，以獨(dú)特的區(qū)域選擇性和較高的對映選擇性得到相應(yīng)的[5,5]螺環(huán)產(chǎn)物，為藥物中間體和其它功能分子的合成提供了新的途徑。
