Hasubanans是一類從千金藤（Stephania）屬植物中分離得到的具有廣泛生物活性的復雜生物堿，通常擁有獨特的四環(huán)氮雜[4.3.3]螺槳烷核心骨架1，如化合物2-5（Figure 1）。1984年，Ibuka及其同事從千金藤（Stephania japonica）中分離得到(+)-stephadiamine（6，F(xiàn)igure 1a），其屬于norhasubanan類生物堿。從結(jié)構(gòu)上看，stephadiamine擁有五環(huán)骨架，同時包含氮雜[4.3.3]螺槳烷結(jié)構(gòu)；其含有四個手性中心，包括一個C13位的季碳中心、兩個順式三級胺手性中心和一個芐位含氧的季碳手性中心。基于其結(jié)構(gòu)的獨特性和廣泛的生物活性，(+)-stephadiamine（6）吸引了諸多有機化學家的注意，但目前只有Dirk Trauner教授團隊報道了它的全合成。
近日，日本東京農(nóng)工大學的Kazuo Nagasawa和Minami Odagi利用受生物啟發(fā)的氮雜二苯乙醇酸重排策略成功實現(xiàn)了 (?)-metaphanine（5）和(+)-stephadiamine（6）的不對稱全合成。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c00047）。
(-)-Metaphanine（5）和(+)-stephadiamine（6）的逆合成分析（Figure 1）：
基于先前關(guān)于hasubanan類生物堿的生物合成研究，作者提出假設(shè)：利用氮雜二苯乙醇酸重排策略將(-)-metaphanine（5）一步轉(zhuǎn)化成(+)-stephadiamine（6）。而(-)-metaphanine（5）可以通過偶聯(lián)反應、不對稱去芳構(gòu)化和分子內(nèi)區(qū)域選擇性氮雜Michael加成等反應由化合物10和11合成。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
中間體8的合成（Scheme 1和Table 1）：
基于逆合成分析，化合物11和12在LiHMDS和TBAF條件下發(fā)生偶聯(lián)反應，經(jīng)兩步得到化合物13。作者嘗試利用CBS還原和Noyori報道的方法對化合物13進行不對稱還原，但產(chǎn)率和ee值均較低。于是作者另辟蹊徑，先利用NaBH4將化合物13還原得到消旋體14，然后通過動力學拆分以99%的ee值得到化合物(-)-14，并用TIPSCl保護羥基得到化合物17。接著，17經(jīng)臭氧裂解和NaBH4還原得到化合物18，再經(jīng)過MsCl保護和NaN3處理，以兩步92%的產(chǎn)率得到化合物19。在Staudinger條件下，19中的疊氮基被還原成氨基，用Boc基團保護，再脫除MOM基團得到化合物20。然后，作者用PIDA處理化合物20，經(jīng)過中間體TS-1得到單一非對映異構(gòu)體21，成功實現(xiàn)去芳構(gòu)化?；衔?strong>21在HCO2Na和Pd(PPh3)4的條件下得到脫鹵化合物9。
最后，作者對如何實現(xiàn)化合物9的區(qū)域選擇性氮雜Michael加成進行了一系列條件篩選（Table 1）。經(jīng)過對反應催化劑、溶劑、當量和溫度的篩選，作者發(fā)現(xiàn)以叔丁醇鉀為催化劑，THF/HMPA=9:1為反應溶劑時，能以高產(chǎn)率得到四環(huán)化合物8。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
(-)-Metaphanine（5）和(+)-Stephadiamine（6）的合成（Scheme 2）：
完成四環(huán)的構(gòu)建后，作者利用Davis氧化反應成功在化合物8的羰基α位引入羥基得到化合物25，其經(jīng)DMP氧化得到化合物26；26在酸性條件下脫除TIPS基團保護并得到半縮醛27。接下來，將化合物27的雙鍵通過H2還原得到化合物28；28在酸性條件下脫Boc保護，并在HCHO和NaBH3CN處理后發(fā)生還原甲基化反應得到(-)-metaphanine（5）。最后，作者將5用氨的甲醇溶液處理以高產(chǎn)率得到目標化合物(+)-stephadiamine（6）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：作者受(+)-stephadiamine的生物合成途徑啟發(fā)，提出以氮雜二苯乙醇酸重排為關(guān)鍵步驟的合成策略，成功實現(xiàn)了 (?)-metaphanine和(+)-stephadiamine的不對稱全合成。該合成策略高效簡潔且具有借鑒意義。
