今天給大家介紹的文章是最近發(fā)表在JACS上的Computational Exploration of a Redox-Neutral Organocatalytic Mitsunobu Reaction，該工作中作者對無氧化還原的有機催化Mitsunobu反應進行了DFT計算探討，確定了反應的決速步、反應路徑以及活化能，并通過計算設計了活性更高的催化劑結構。文章的通訊作者是加州大學洛杉磯分校的K. N. Houk 教授。
Mitsunobu反應可以將醇類轉化為酯類、醚類、胺類等多種衍生物，反應伴隨著羥基所連接的手性碳的反轉。因此Mitsunobu反應廣泛應用于有機合成、生物有機化學以及聚合物合成等領域。然而傳統(tǒng)的Mitsunobu反應的一個主要的缺點是必須使用化學計量的偶氮化物以及膦試劑，生成了與產物等當量的相關的肼以及膦氧化物，難以分離。在過去的幾十年間人們開發(fā)了眾多的方法解決此問題，分別使用催化量的偶氮化物或膦試劑，但是這些體系仍然必須使用化學計量的氧化劑或還原劑。（圖1）
2019年，Denton等人開發(fā)了一種僅使用催化量的有機氧化膦催化劑即可完全實現(xiàn)Mitsunobu反應的體系（圖1），反應只有水作為副產物，同時保留了經典Mitsunobu反應的優(yōu)點，如出色的立體化學控制以及優(yōu)良的底物耐受性。
Mitsunobu及其同事對反應的各種中間體進行了實驗研究，提出了傳統(tǒng)反應的反應機理（圖2），親核試劑（NuH）的酸性（通常為羧酸）會顯著影響反應的途徑和結果。多個研究小組通過實驗研究進一步闡述了這一機制結果。盡管如此，參與Mitsunobu反應的各種高價磷中間體的結構目前尚不清楚。QM計算可以系統(tǒng)地研究反應途徑，并揭示各種中間體的結構特征。然而僅有的關于Mitsunobu反應的計算研究是由Anders等人在2005年以PH3為模型試劑，甲醇為醇的研究。他們通過全面的DFT研究，描述了不同磷酸中間體之間的相互轉化和配體的交換過程，確立了詳細的反應途徑。
Denton等人提出了催化反應的機理和催化循環(huán)（圖2），為了支持這一機制，他們進行了包括催化劑的結構-活性關系研究、同位素標記和活性物種的捕獲等實驗。第一個脫水反應被認為是循環(huán)限速步。
大量的實驗研究表明，磷正離子6是SN2反應前的活性組分。使用三氟甲磺酸反離子捕獲了6，并通過核磁共振實驗對其進行了表征。6的脫水生成被認為是限速步。中間體6被認為是水敏感的，并且在反應過程中需要Dean - Stark共沸蒸餾。然而，由于沒有動力學研究，脫水步驟并不能確定為決速步。與傳統(tǒng)Mitsunobu反應的溫和條件相比，這種催化的Mitsunobu反應對水敏感，需要高溫(甲苯或二甲苯回流)和延長反應時間(16 - 120h)才能獲得綜合滿意的產率?？紤]到這些考慮因素，作者對這種催化Mitsunobu反應進行了計算研究，特別關注初始脫水步驟和最終取代步驟，使用ωB97X-D泛函和6-311G（d,p）基組進行了DFT計算。
作者探索了(R)-1-苯基-2-丙醇的反應，其中99% ee的8與2,4-二硝基苯甲酸反應生成(S)-酯10，收率為92%，ee值為96%(圖3)。作者從反應物出發(fā)，計算得出了每步反應的過渡態(tài)和中間體，以及各自的能量。作者通過計算認為13與14兩種不同的三角雙錐構型之間的能量相差很大，并且從13進行后續(xù)反應的活化能較高并且得到了不穩(wěn)定的19，因此作者認為實際反應過程中會進行異構化得到14，進而脫水反應得到能量較低的20。（圖4，圖5）
從化合物20出發(fā)，醇類的取代反應有兩種途徑，即開環(huán)進攻途徑以及解離途徑。作者發(fā)現(xiàn)解離途徑中24與23的平衡活化能極低，因此后一種反應途徑是更有可能的。（圖5）最后作者計算了最后構型反轉的親核反應，發(fā)現(xiàn)其中間體的能量為反應過程中最高的（32.6 kcal/mol），因此作者認為此親核反應為決速步，苛刻的反應條件：二甲苯(bp約140℃)，回流72 h是必需的，以克服表觀的32.6 kcal/mol 的活化能。（圖5）
最后作者根據(jù)計算所得結果，設計了理論上活性更高的催化劑36（圖7）。吸電子取代基團使相應的氧化膦成為更好地離去基團，從而使決速步的SN2反應更快，同時也會使得第一步的環(huán)合反應活化能也顯著降低。
綜上所述，作者對無氧化還原的有機催化Mitsunobu反應進行了DFT計算探討，確定了反應的決速步、反應路徑以及活化能，并通過計算設計了活性更高的催化劑結構。
