氮雜環(huán)丁烷（吖丁啶）是一類重要的飽和四元含氮雜環(huán)化合物，它不僅是有機合成中的重要原料、中間體、催化劑，也是氨基酸、生物堿、藥物活性分子的重要結構單元。這類結構不僅有助于提高藥物分子的動力學性質，還能夠降低藥物分子的毒性，但是其制備過程卻非常困難。對于四元環(huán)分子的合成而言，現(xiàn)有的方法主要是利用光驅動的分子間[2+2]環(huán)加成反應，該反應可以快速合成環(huán)丁烷和氧雜環(huán)丁烷（噁丁環(huán)），但是要想合成氮雜環(huán)丁烷卻頗具挑戰(zhàn)（圖1a）。迄今為止，還未報道過利用光驅動的分子間[2+2]環(huán)加成反應來制備氮雜環(huán)丁烷的通用策略，僅有的幾個例子底物范圍十分局限（圖1b），并且通常需要高能的紫外光，從而降低了反應的官能團兼容性。
圖1. 研究背景及該工作。圖片來源：Nat. Chem.2019年，美國密西根大學化學系的Corinna Schindler教授課題組報道了分子內氮雜[2+2]環(huán)加成反應（圖2a，Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7056–7061）。盡管該反應條件溫和、底物兼容性好，但是該反應并不適用于分子間環(huán)加成反應，這是因為三線態(tài)苯乙烯主要進行Z/E異構化，并不能進行分子間環(huán)加成反應（圖2b）。為了解決這一難題，Corinna Schindler教授課題組設想能否利用環(huán)狀肟作為反應原料，在可見光的照射下將其激發(fā)到三線態(tài)。鑒于環(huán)狀肟不能進行順反異構，這樣三線態(tài)中間體就可能與另一分子烯烴進行分子間[2+2]環(huán)加成反應，從而得到目標產(chǎn)物氮雜環(huán)丁烷（圖2c）。近日，他們在Nature Chemistry 上報道了可見光驅動的分子間[2+2]環(huán)加成反應制備氮雜環(huán)丁烷，克服了紫外光所帶來的各種問題。該反應操作簡單、條件溫和、底物適用性廣。
Corinna Schindler教授（左四）課題組。圖片來源：University of Michigan首先，作者選擇1-己烯13和環(huán)狀肟14作為反應底物，對反應條件進行了優(yōu)化。在藍色LEDs照射下，利用[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)](PF6)（2.5 mol%）作為光敏劑、乙腈作為反應溶劑于35 ℃下反應20 h，以69%的收率得到目標產(chǎn)物15。在優(yōu)化過程中，作者發(fā)現(xiàn)盡管環(huán)狀肟14可以很好的參與反應，但是其他環(huán)狀肟（如16、17）則完全沒有活性（圖2d）。隨后，作者對比了不同光敏劑的反應活性，結果表明光敏劑18的反應活性最高，目標產(chǎn)物收率高達94%。通過分析不同光敏劑的反應參數(shù)，作者發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物的收率和光敏劑的三線態(tài)能級相關，而與氧化還原電勢的關聯(lián)性不大（圖2e）。當光敏劑的三線態(tài)能級（ET）低于60 kcal/mol時，幾乎沒有反應活性。這些結果也從側面證明了光敏劑是通過能量轉移而非電子轉移來活化反應底物的。
圖2. 分子間環(huán)加成反應的開發(fā)。圖片來源：Nat. Chem.在最優(yōu)條件下，作者考察了兩種反應原料的底物范圍。首先考察了環(huán)狀肟的官能團兼容性（圖3）。盡管該反應能兼容苯環(huán)（20、22）、含氮螺環(huán)（21）、醚（23）、酯基（24）以及炔基（25），以較好的收率（60-99%）得到氮雜環(huán)丁烷，其中15能以克級規(guī)模（5 mmol）制備，并且催化劑的負載量低至0.2 mol%。但是其核心骨架卻存在一定的局限性（即環(huán)狀肟的氮原子鄰位上必須帶有酯基）。此外，該反應還能耐受位阻較大的取代基（26）以及富電子芳基（27），分別以98%和88%的收率得到目標產(chǎn)物。值得一提的是，帶有烯基的底物發(fā)生分子內環(huán)加成反應，以87%的收率得到三環(huán)氮雜環(huán)丁烷28。
圖3. 環(huán)狀肟的底物范圍。圖片來源：Nat. Chem.隨后，作者考察了烯烴的底物范圍（圖4）?？偟膩碚f，該反應可以兼容不同種類的烯烴，比如常見的化工原料乙烯（30）、鏈狀單取代端烯（31-38）、1,1-二取代烯烴（39、40）、環(huán)狀烯烴（41、42）、四取代烯烴（43）、含氮、氧、硫雜環(huán)烯烴（44-49）、鏈狀三取代內烯（50）、烯基醚（51）、烯基酯（52-54）以及烯基硅醚（55），以較好的區(qū)域選擇性（8:1 r.r.- > 20:1 r.r.）和產(chǎn)率（46%-99%）得到氮雜環(huán)丁烷，但是非對映選擇性較低（1:1 d.r. - > 10:1 d.r.）。同時該反應還可以耐受常見的官能團，比如氰基（31）、酰胺（32）、未保護的醇（33）、保護的氨基（34）、吡啶環(huán)（35）、磺酰胺（36）、硫醚（45）、硅基（55）、硼酸酯（56）以及三氟甲基（57）。
圖4. 烯烴的底物范圍。圖片來源：Nat. Chem.接下來，作者對目標產(chǎn)物的衍生化進行了研究（圖5）?，F(xiàn)有商業(yè)化的氮雜環(huán)丁烷主要是3位帶有取代基的衍生物，有關2位和4位取代的商業(yè)化衍生物則較少，而本文所發(fā)展的方法則可以快速合成2位、4位帶有取代基的氮雜環(huán)丁烷（圖5a）。另外，由于該方法的產(chǎn)物中含有一個氮氧單鍵，因此在還原條件（H2/Pd(OH)2）下，目標產(chǎn)物可以被進一步衍生為其他官能團（如內酯（59）、氨基醇（63）（圖5b）。同時，產(chǎn)物中的酯基也可以選擇性地轉化為羧酸（64）、伯醇（65）、酰胺（66）以及叔醇（67）（圖5c）。在強還原條件下，目標產(chǎn)物的四元環(huán)也可以進一步轉化為內酰胺（68）和大環(huán)化合物（69）（圖5d）。這些衍生化研究說明了目標產(chǎn)物可以作為中間體來合成其他官能團，進一步證明了該方法的合成價值。
最后，作者對反應機理進行了探索。根據(jù)作者最開始的設想，光敏劑被可見光激發(fā)到三線態(tài)后，通過能量轉移將環(huán)狀肟激發(fā)到三線態(tài)，然后與烯烴進行環(huán)加成反應（圖6a）。對照實驗表明光和光敏劑對該反應至關重要，穩(wěn)態(tài)紫外可見吸收光譜表明在最優(yōu)條件下，只有光敏劑在可見光范圍內有吸收。熒光淬滅實驗表明烯烴不能淬滅光敏劑的熒光，而環(huán)狀肟則可以淬滅，這樣就證明了激發(fā)態(tài)的光敏劑與環(huán)狀肟之間有相互作用，而與烯烴無作用。由于反應活性與光敏劑的三線態(tài)能級相關而與氧化還原電勢無關，因此該相互作用應為能量轉移而非電子轉移。正如之前所討論的，在標準條件下，非環(huán)狀肟因為順反異構化過程不能參與環(huán)加成反應，而對于無酯基取代的環(huán)狀肟，環(huán)加成反應也不能發(fā)生（圖6b）。最后，作者發(fā)現(xiàn)，當用72的順反異構體分別進行反應時，目標產(chǎn)物73的非對映選擇性幾乎一樣，這樣就證明了雙鍵對三線態(tài)肟的加成是分步進行的，而非協(xié)同過程（圖6c）。
圖6. 反應機理研究。圖片來源：Nat. Chem.
在這篇文章中，Schindler課題組報道了可見光驅動的環(huán)狀肟與烯烴的分子間[2+2]環(huán)加成反應合成氮雜環(huán)丁烷。該反應條件溫和、官能團兼容性好、區(qū)域選擇性高。雖然該反應對環(huán)狀肟的結構限制性較強，但是目標產(chǎn)物可以很容易地衍生為其他常見的官能團。在同期的Nature Chemistry 中，Susannah Coote博士對該方法進行了高度評價[1]，但是她也指出了該方法所存在的問題，諸如產(chǎn)物的非對映選擇性普遍較低，反應需要昂貴的光催化劑，這樣就限制了該方法的大規(guī)模應用。盡管如此，考慮到氮雜四元環(huán)的重要性及該反應的各種優(yōu)點，該方法在有機合成中仍具有非常重要的作用。Synthesis of azetidines via visible-light-mediated intermolecular [2+2] photocycloadditionsMarc R. Becker?, Emily R. Wearing?, Corinna S. SchindlerNat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0541-1
https://www.x-mol.com/university/faculty/7441. A light touch for complex products. Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0536-yhttps://www.nature.com/articles/s41557-020-0536-y
