由于叔丁基碳正離子的強穩(wěn)定性，叔丁基苯在酸作用下常會發(fā)生掉叔丁基現(xiàn)象。吉首大學的唐石教授課題組基于這一現(xiàn)象發(fā)展了一種合成苯并呋喃酮類化合物的新方法，反應(yīng)產(chǎn)率中等到優(yōu)秀（DOI：10.1039/C9CC00294D)。
苯并呋喃酮是一類十分重要的有機骨架單元，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥（尤其是抗艾滋病和抗腫瘤）、農(nóng)藥和材料化學中。其經(jīng)典的合成方法主要是以2-羥基苯乙酸或其衍生物為起始原料經(jīng)分子內(nèi)酯化反應(yīng)獲取得到。過渡金屬Pd催化烯基或烯丙基苯酚的分子內(nèi)Reppe型環(huán)羰基化反應(yīng)和Au催化的炔基芳基醚氧化環(huán)化反應(yīng)對構(gòu)建苯并呋喃酮這一化合物又提供了另一合成途徑。但是，以上兩種方法通常存在反應(yīng)過程繁瑣、條件苛刻或者需要昂貴的金屬催化劑等缺點。 對亞甲基苯醌(p-QMs)因自身結(jié)構(gòu)的獨特性，存在中性和兩性共振體，通常作為邁克爾受體廣泛用于1,6-共軛加成反應(yīng)中，從而制備一些苯酚類活性分子。 在很多報道中，對于叔丁基苯類化合物，常會發(fā)生脫叔丁基的反應(yīng)，因此叔丁基在保護基化學中應(yīng)用很多，這是由于叔丁基碳正離子穩(wěn)定性好，在酸性條件下容易進行逆傅-克反應(yīng)。早在1976年，Tashiro等人就發(fā)現(xiàn)以當量的無水AlCl3可以脫去取代苯酚的叔丁基，但這類化學自此無人研究。另外，過渡金屬催化的C-C鍵活化是目前的熱門研究領(lǐng)域之一，同時也極具挑戰(zhàn)性。目前，過渡金屬催化（主要是Rh、Ir）已經(jīng)實現(xiàn)了相對惰性的C-C鍵功能化和斷裂，并且得到了多官能化骨架的分子。與Rh或Ir比較，廉價銅作催化劑具有巨大的潛在經(jīng)濟優(yōu)勢和良好的可操作性，但是公開報道的例子很少。 基于逆傅克反應(yīng)策略，吉首大學唐石教授課題組以偶氮二異丁腈(AIBN)、H2O和對亞甲基苯醌(p-QMs)為底物，在CuI的催化下，“一鍋法”構(gòu)建了含氰基苯并呋喃-2-酮產(chǎn)物，實現(xiàn)了p-QMs的雙官能團化反應(yīng)。 該反應(yīng)底物適用范圍廣，各類取代官能基團（如-F、-CF3、-Cl、-Br等）和芳香雜環(huán)（吡啶、噻吩）都能以中等到優(yōu)秀收率得到相應(yīng)的目標產(chǎn)物。該反應(yīng)只需要1.5當量AIBN就能實現(xiàn)中等到優(yōu)秀的收率，可見該反應(yīng)異丁氰自由基利用效率十分高。 該反應(yīng)可以放大至克級規(guī)模，而且可以構(gòu)建含苯并呋喃類骨架的一些復雜生物活性分子。 基于一些機理實驗和DFT計算驗證，提出了可能的機理：首先，高溫或Cu催化AIBN裂解放出N2和異丁氰自由基。Cun+和底物1a結(jié)合形成A，A與異丁氰自由基1,6-共軛加成得到自由基陽離子B。可能在Zn/H2O的作用下，通過逆Friedel-Crafts反應(yīng)脫去叔丁基生成烷基-銅復合物C。然后，復合物C與異丁氰自由基結(jié)合得到D中間體。經(jīng)歷一個自由基交叉偶聯(lián)歷程，復合物D中異丁氰基部分直接與Cu連接形成中間體E，其中涉及到一個Cu(n+1)+/Cun+的單電子轉(zhuǎn)移過程。最后，氰基插入/環(huán)化和水解，得到目標產(chǎn)物3a，Cun+被還原繼續(xù)進入下一個催化循環(huán)。 總結(jié)：唐石教授課題組發(fā)展了一種廉價銅催化的AIBN、對亞甲基苯醌(p-QMs)與H2O的自由基串聯(lián)環(huán)化新反應(yīng)，合成了一系列苯并呋喃-2-酮衍生物，該反應(yīng)可以放大至克量級，并且可以用于一些含苯并呋喃骨架的生物活性分子的合成當中。 【參考文獻】 Jian Yu, Huixiang Sheng, Shuowen Wang, Zhenhua Xu, Shi Tang, Shilu Chen. Chem. Commun., 2019, 55, 4578-4581
