給大家分享一篇angewantde上的文章，“Chemoselective amide-forming ligation between acylsilanes and hydroxylamines under aqueous conditions”，本文的通訊作者來自天津大學藥物科學與技術學院的Rajavel Srinivasan教授，該課題組的研究方向為開發(fā)新的生物正交反應，利用C-H活化等方式拓展化學合成在化學生物學中的應用。
酰胺鍵的形成是化學工業(yè)和學術界最廣泛使用的反應之一，該反應廣泛地應用于各個領域之中，例如多肽、蛋白質合成，材料（MOF、水凝膠等）。同時，酰胺鍵對于調節(jié)蛋白質和小分子的藥物的結構和功能至關重要。因此，酰胺官能團在現(xiàn)代研究中至關重要，并且需要開發(fā)出可持續(xù)和化學選擇性的形成酰胺鍵的方法。
產生酰胺鍵的最常用方法是在有機溶劑中，在化學計算量的偶聯(lián)劑和堿存在下，使羧酸和胺縮合。由于缺乏化學選擇性，水不相容性和大量有機廢物的產生，使得傳統(tǒng)的形成酰胺鍵的方法并不適用在化學生物學和化學文庫合成應用中。為了更好地將其應用于生物合成體系中，目前已經報道了許多非經典的酰胺鍵形成反應，這些反應克服了傳統(tǒng)方法的局限性。在這些反應中，天然化學連接（NCL），α-酮酸-羥胺連接（KAHA ligation）和?；鹚徕涍B接（KAT ligation）已經廣泛用于肽和蛋白質化學中最前沿，生物結合和抑制劑發(fā)現(xiàn)。這些反應具有高度的化學選擇性，可以在溫和的水性條件下發(fā)生。然而，較慢的反應速率是NCL和KAHA ligation的主要限制。相反，KAT的連接速度很快，并且可以在等摩爾反應物的稀濃度下發(fā)生，因此使其成為處理大分子的理想選擇。但是，缺少快速方法合成基于多種結構的含有?；鹚徕浀姆肿酉拗屏怂膹V泛應用，尤其是在基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)和化合物庫合成領域，通常涉及成百上千個不同的小分子片段。
為了從易于獲取的起始原料中發(fā)現(xiàn)有效的酰胺形成連接，作者考慮了酰基硅烷。由于硅原子的正誘導作用，酰基硅烷在反應性與酮完全不同。作者推測羥胺是否可以與α-酮酸/ KAT類似的方式與酰基硅烷反應以提供酰胺鍵。基于此，本文作者本文發(fā)展了一種在水性條件下?；柰楹土u胺之間的化學選擇性酰胺的反應。該反應產率高，操作簡單并且可以在暴露在空氣中進行。
首先，作者從溶劑以及pH值方面優(yōu)化了該反應的條件，發(fā)現(xiàn)在Citric acid以及單純在水相的條件下，均可以得到很高的反應產率。接下來，作者研究了各種?；柰楹土u胺的底物范圍。作者發(fā)現(xiàn)，該反應可以耐受廣泛的反應性官能團，例如烯烴，炔烴，醛，酮，酯，內酯，酸，腈，胺，苯胺，疊氮化物，醇，苯酚和硫醇?？偨Y來說，起始原料上的替代物的電子學對連接沒有明顯影響。同時作者還研究了通過使用O鄰二乙基氨基甲?；苌牧u胺，將其束縛在不同的底物上，對已經批準的藥物，肽，復雜分子和含有未保護功能的天然產物，研究了該反應的化學選擇性，均可以實現(xiàn)很好地合成酰胺鍵。總的來說，該反應具有很好的普適性。
對于該反應的機理，作者在TEMPO存在下進行ASHA連接時，收率不受影響，表明該反應未通過自由基途徑進行。基于?；柰楹土u胺之間的結構，作者假定該過程可能是以下兩種途徑形成（A和B）形成酰胺。在這兩種途徑中，第一步是將羥胺氮親核加成到?；柰榈幕罨驶?，形成四面體半縮醛中間體a。在途徑A中，中間體a通過[1,2]-甲硅烷基遷移進行布魯克型重排，從而形成新的Si-O鍵形成亞胺b，該亞胺b可通過亞胺c水解為所需的酰胺e。作者推測該反應成功的關鍵可能是可能形成牢固的Si-O鍵。
總的來說，本文作者本文發(fā)展了一種在水性條件下酰基硅烷和羥胺之間的化學選擇性形成酰胺的反應。鑒于其簡單性和高效性，這種連接方法有潛力在藥物化學和化學生物學領域中展現(xiàn)出新的應用。
本文作者：LSC
原文鏈接: https://doi.org/10.1002/anie.202012459
原文引用：DOI：10.1002/anie.202012459
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