作為最小的碳環(huán)，環(huán)丙烷因?yàn)槠洫?dú)特的成鍵模式與潛在的環(huán)張力而具有重要的研究?jī)r(jià)值。手性環(huán)丙烷是許多天然產(chǎn)物或生物活性分子中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，也是有機(jī)合成中的重要合成中間體。因此，發(fā)展一種非對(duì)映和對(duì)映選擇性地制備官能團(tuán)化的烷基環(huán)丙烷的方法對(duì)于復(fù)雜分子的合成與藥物開發(fā)具有重要意義。此前報(bào)道過(guò)的對(duì)映選擇性地合成環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的方法主要有：金屬催化的卡賓對(duì)末端烯烴的插入反應(yīng)；烯丙醇或高烯丙醇的Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)；共軛加成串聯(lián)活化烯烴環(huán)化成環(huán)丙烷等。盡管這些方法能達(dá)到較高的選擇性，但一些限制依然存在：對(duì)于卡賓插入和共軛加成串聯(lián)環(huán)化要求有吸電子取代基對(duì)于烯烴經(jīng)行活化，而Simmons-Smith環(huán)丙烷化則要求有導(dǎo)向基團(tuán)的存在。另外一種更加普適性的策略則是催化的環(huán)丙烯的氫烷基化反應(yīng)，無(wú)需預(yù)先安裝特定官能團(tuán)，就可以通過(guò)單一轉(zhuǎn)化制備出多種多取代的環(huán)丙烷。早期Marek課題組的工作利用格氏試劑或鋅試劑在銅催化下的可以在環(huán)丙烯上引入簡(jiǎn)單烷基，但是該方法只能引入無(wú)官能團(tuán)的簡(jiǎn)單烷基，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生化學(xué)計(jì)量的副產(chǎn)物。
過(guò)渡金屬催化的環(huán)丙醇開環(huán)產(chǎn)生的高烯醇金屬鹽參與的偶聯(lián)反應(yīng)或?qū)Σ伙柡吞继兼I的加成反應(yīng)可以用于β-官能團(tuán)化酮的合成，但其中對(duì)映選擇性的轉(zhuǎn)化的例子寥寥無(wú)幾。僅有的一例是由Yoshikai課題組報(bào)道的高烯醇鈷對(duì)于氧雜橋環(huán)烯烴的立體選擇性的加成，但底物范圍也限于氧雜橋環(huán)烯烴。近日，上海有機(jī)所孟繁柯課題組利用簡(jiǎn)單易得的環(huán)丙醇開環(huán)原位產(chǎn)生的高烯醇鈷中間體，使用商業(yè)可得的(S,S)-Et-DuPhos配體與Co(OAc)2組合為催化劑，設(shè)計(jì)了鈷催化環(huán)丙烯的不對(duì)稱氫烷基化反應(yīng)，高立體選擇性構(gòu)建了烷基取代環(huán)丙烷。該反應(yīng)反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，官能團(tuán)兼容性好，為原子經(jīng)濟(jì)性的反應(yīng)。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
Scheme 1. Catalytic enantioselective transformations of cyclopropenes and cyclopropanols.作者首先選擇3,3-二取代環(huán)丙烯1a與環(huán)丙醇2a作為模板底物，對(duì)于配體、溶劑、反應(yīng)溫度經(jīng)行篩選，發(fā)現(xiàn)在最優(yōu)的配體4h、溶劑MeCN下，當(dāng)鈷鹽上的配陰離子為醋酸根時(shí)（即Co(OAc)2為鈷源），作為添加劑的外加質(zhì)子源MeOH和堿DABCO都不是必須的。Table 1. Optimization of reaction
在優(yōu)化條件下，作者對(duì)該反應(yīng)的底物普適性經(jīng)行了探究。對(duì)于環(huán)丙烯的芳基上不論是吸電子基團(tuán)、給電子基團(tuán)、鄰位位阻基團(tuán)和雜芳環(huán)都高效地得到高立體選擇性地產(chǎn)物。
Scheme 2. Scope of cyclopropenes.對(duì)于環(huán)丙醇上不論是吸電子取代、富電子取代芳基或是雜芳基、烯基都能很好兼容。對(duì)于鄰位帶位阻的芳基環(huán)丙醇（5h）和烷基取代環(huán)丙醇（5o）則得到稍低的對(duì)映選擇性。
Scheme 3. Scope of cyclopropanols. [a] The reaction was performed at 25 ℃. [b] The reaction time was 20 h.值得一提的是，對(duì)于酯基取代環(huán)丙醇這類有挑戰(zhàn)性的底物在該體系下也能很好反應(yīng)。因?yàn)轷セ膹?qiáng)吸電子性可能會(huì)導(dǎo)致形成高烯醇鈷時(shí)酮羰基的氧對(duì)于鈷中心配位能力減弱，從而降低高烯醇鈷的反應(yīng)活性。但通過(guò)加入20 mol%的堿DABCO和15當(dāng)量的MeOH，同時(shí)降低催化劑當(dāng)量和反應(yīng)濃度，能夠以稍低的收率和最高>95:5 dr, 98:2 er得到一系列含環(huán)丙烷的α-酮酯，這是一類重要的合成中間體，對(duì)于有生物活性的分子的合成有重要意義。
Scheme 4. Scope of reactions with the ester-containing cyclopropanol.為了證明該反應(yīng)的實(shí)用性，作者對(duì)進(jìn)行了一系列的衍生化實(shí)驗(yàn)。產(chǎn)物的酮可以經(jīng)CBS還原得到相應(yīng)的手性醇；也可以經(jīng)Baeyer-Villiger氧化得到酯；產(chǎn)物α-酮酯可以經(jīng)Dakin氧化得到羧酸，后經(jīng)Curtius重排得到胺；而烯基取代環(huán)丙醇的氫烷基化產(chǎn)物α,β-不飽和酮可以被高效地還原為飽和的烷基酮，解決了烷基取代環(huán)丙醇對(duì)映選擇性低的問(wèn)題。
Scheme 5. Functionalization.最后作者經(jīng)初步的機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明：第一，高烯醇鈷以syn-加成到環(huán)丙烯上位阻小的一側(cè)，且形成的手性碳鈷鍵在后續(xù)質(zhì)子化中不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化；第二，當(dāng)投入1:1的氘代與非氘代環(huán)丙醇時(shí)，環(huán)丙烷上有22%的氫被氘代，說(shuō)明質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟（II到III或者VII到3a）可能為決速步。令人意外的是，作者還發(fā)現(xiàn)在酮的α-位有10%的氫被氘代，對(duì)此，作者又進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明羰基α-位的氘可能是由高烯醇鈷中間體的烯醇化引入的。
Scheme 6. Preliminary mechanistic studies.
孟繁柯課題組發(fā)展了首例鈷催化的利用環(huán)丙醇原位產(chǎn)生高烯醇鈷對(duì)環(huán)丙烯的不對(duì)稱氫烷基化反應(yīng)，可以高效高立體選擇性原子經(jīng)濟(jì)的構(gòu)建手性的三取代環(huán)丙烷。文章第一作者是上海有機(jī)所博士生黃巍。Cobalt‐Catalyzed Diastereo‐ and Enantioselective Hydroalkylation of Cyclopropenes with Cobalt‐HomoenolatesAngew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202012122
