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本文作者：杉杉

炔基結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，同時(shí)也可作為多功能性的基團(tuán)用于后期的衍生化。常規(guī)的合成方法為通過(guò)鹵化及Sonogashira交叉偶聯(lián)，將炔烴引入雜芳烴中，該方法的區(qū)域選擇性完全取決于鹵化步驟。類(lèi)似地方法也可實(shí)現(xiàn)噻吩的直接炔基化。近日，德國(guó)明斯特大學(xué)（Westf?lische Wilhelms-Universit?t Münster）Manuel van Gemmeren課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表論文，報(bào)道了鈀催化噻吩的C-H活化/炔基化反應(yīng)。解決了噻吩C3取代基的區(qū)域選擇性（C2或C5炔基化）難題，通過(guò)兩組反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)區(qū)域發(fā)散反應(yīng)，從而選擇性地合成目標(biāo)異構(gòu)體。此外，該方法具有廣泛的底物范圍，為后期修飾提供了多種可能。

噻吩結(jié)構(gòu)廣泛存在于材料科學(xué)和藥物化學(xué)中，噻吩的直接功能化是獲取具有價(jià)值的噻吩衍生物的重要手段之一。炔基作為有機(jī)化學(xué)中常見(jiàn)的多功能性官能團(tuán)，將其插入（雜）芳烴中最常用的方法是Sonogashira交叉偶聯(lián)，其中產(chǎn)物形成的區(qū)域選擇性取決于鹵化步驟。鑒于炔基化噻吩在藥物和有機(jī)材料中的重要性，迫切需要一種可直接獲取這些產(chǎn)物的替代方法（具有原子經(jīng)濟(jì)性），并且在區(qū)域選擇性面臨挑戰(zhàn)的情況下，也可以提供替補(bǔ)的產(chǎn)物。2010年，Waser^[1]課題組報(bào)道了通過(guò)金和Br?nsted酸催化實(shí)現(xiàn)的2-位取代噻吩的C5炔基化反應(yīng)，同時(shí)獲得一例3-位上含有富電子的C2炔基化的產(chǎn)物（Scheme 1）。此外，Su^[2]課題組報(bào)道了Pd催化的2-取代的噻吩和苯乙炔的氧化交叉偶聯(lián)。然而，目前尚未獲得實(shí)現(xiàn)3-位取代噻吩的選擇性炔基化的通用方法。

對(duì)于3-位取代的噻吩，C-H活化的區(qū)域選擇性主要由取代基的空間和電子性質(zhì)以及催化劑體系的敏感性決定。對(duì)于3-位上帶有供電子取代基（EDG）的底物，通常獲得C2產(chǎn)物。相反，對(duì)位阻敏感的催化劑為了避免和3-位取代基之間的空間沖突，從而形成C5產(chǎn)物。對(duì)于3-位上具有吸電子基團(tuán)（EWG）時(shí)（具有路易斯堿性），可作為導(dǎo)向基團(tuán)（DG），通過(guò)螯合控制促進(jìn)C2位官能團(tuán)化。2017年，Zeng^[3]課題組報(bào)道了一種Ir催化芳烴鄰位的直接炔基化反應(yīng)，其中包括一例噻吩底物（3-位取代有羧酸酯導(dǎo)向基團(tuán)）的C2炔基化的例子（Scheme 1）。同樣，在2017年，Echavarren^[4]課題組報(bào)道了Ru催化的芳烴鄰位炔基化反應(yīng)，并獲得3-取代噻吩的C2和C4位雙炔基化產(chǎn)物，同時(shí)還報(bào)道了一例使用4-溴噻吩-3-羧酸作為底物，獲得C2單炔基化產(chǎn)物的工作（Scheme 1）。在2018年，同一課題組^[5]報(bào)道了Rh催化的芳烴鄰位炔基化反應(yīng)，其中包括一個(gè)3-取代噻吩與芐基醚作為弱DG來(lái)獲得C2產(chǎn)物的例子。綜上所述，噻吩的直接C-H炔基化仍然是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性但具吸引力的課題。迄今為止，更具挑戰(zhàn)性的3-取代噻吩底物選擇性官能化仍是一項(xiàng)難題。

基于上述的結(jié)果以及該課題組在控制雜芳烴C-H活化區(qū)域選擇性方面的經(jīng)驗(yàn)，作者認(rèn)為，通過(guò)合理催化劑的設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)噻吩C2和C5選擇性炔基化。

首先，作者以3-己基噻吩1a和溴代炔烴2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)炔基化反應(yīng)條件的篩選（Scheme 2）。通過(guò)對(duì)配體的設(shè)計(jì)，作者發(fā)現(xiàn)，使用L4時(shí)，以高收率（71％）和區(qū)域選擇性（94∶6）獲得目標(biāo)化合物3a-C5。此外，對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明（Table 1），該反應(yīng)需具有雙重配體，缺少任何一種配體時(shí)反應(yīng)結(jié)果明顯較差。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開(kāi)始對(duì)噻吩底物1進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。通過(guò)產(chǎn)物3a-C5至3c-C5的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，烷基取代基的空間位阻降低會(huì)使C5選擇性降低。具有酯、醚、?；〈牡孜?，也具有良好的C5選擇性（3d-C5至3h-C5）。3-芳基取代的噻吩的底物，芳基不受電子效應(yīng)影響，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3i-C5至3m-C5。此外，非天然氨基酸衍生物（3n-C5）和雌酮衍生物（3o-C5）也成功地進(jìn)行了炔基化，進(jìn)一步體現(xiàn)了反應(yīng)的實(shí)用性。

隨后，作者開(kāi)始開(kāi)發(fā)C2選擇性催化劑體系，作者認(rèn)為通過(guò)提高催化劑的親電性，可以實(shí)現(xiàn)電子控制（Scheme 4）。當(dāng)配體上具有更強(qiáng)的吸電子取代基L8時(shí)，可獲得4:1的選擇性，有利于C2產(chǎn)物的生成。此外，作者還對(duì)其它參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，以進(jìn)一步提高收率和選擇性。

緊接著，作者對(duì)C2炔基化的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 5）。當(dāng)烷烴的取代基的位阻越小，則C2選擇性越好（3a-C2-3c-C2）。值得注意的是，含有鹵代基（3p-C2和3q-C2）以及強(qiáng)供電子的甲氧基（3r-C2）基團(tuán)時(shí)，僅產(chǎn)生C2產(chǎn)物。同時(shí)，各類(lèi)芳基取代的噻吩，均可實(shí)現(xiàn)C2炔基化反應(yīng)，生成產(chǎn)物3i-C2至3m-C2。值得注意的是，苯環(huán)上的供電子甲氧基取代基（3i-C2）比缺電子酯取代基（3m-C2）具有更高的C2選擇性。同時(shí)，該催化劑體系也成功的對(duì)非天然氨基酸衍生物（3n-C2）和雌酮衍生物（3o-C2）的C2炔基化反應(yīng)。

此外，作者對(duì)溴代炔烴2的底物范圍也進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 6）。反應(yīng)結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)的C2和C5炔基化的條件下，均可獲得令人滿(mǎn)意的產(chǎn)率和相應(yīng)的選擇性，從而獲得4-C5至12-C5和4-C2至12-C2。然而，具有α-非季取代基（如環(huán)己基或正己基）的溴代炔烴以及苯乙炔衍生的溴代炔烴均未形成任何產(chǎn)物，但可先進(jìn)行上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)后，再除去TIPS-基團(tuán)，然后進(jìn)行Sonogashira交叉偶聯(lián)，即可獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。

同時(shí)，對(duì)于區(qū)域選擇性具有較低挑戰(zhàn)性的2-取代基噻吩（如乙基、甲氧基、苯、鹵素），同樣可在上述的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物14a-14e。同樣，2,3-二取代（14f）也具有良好的耐受性。因此，該催化體系可作為噻吩炔基化的通用方法（Scheme 7）。

德國(guó)明斯特大學(xué)Manuel van Gemmeren課題組報(bào)道了利用一對(duì)通用Pd催化體系，分別實(shí)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性3-取代噻吩底物的C5-和C2-炔基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的C5-和C2-炔基化產(chǎn)物的工作。同時(shí)，該催化劑體系也成功的對(duì)非天然氨基酸衍生物和雌酮衍生物進(jìn)行了相關(guān)的炔基化反應(yīng)，進(jìn)一步體現(xiàn)了反應(yīng)的實(shí)用性。