β-氨基醇是天然產(chǎn)物和藥物中的常見結(jié)構(gòu)片段，并且常用于不對稱催化，可以用作手性助劑，配體和催化劑。直接獲得手性β-氨基醇的一種理想方法是對烯烴進(jìn)行不對稱羥胺化反應(yīng)。一直以來，Sharpless不對稱羥胺化反應(yīng)（Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996,35, 451?454.）（圖1）是構(gòu)建β-氨基醇的標(biāo)準(zhǔn)方法，但該方法對映選擇性中等（通過三次重結(jié)晶才能達(dá)到>99% ee），氧化劑毒性強(qiáng)。此外，科學(xué)家們還發(fā)展了許多過渡金屬催化的不對稱羥胺化反應(yīng)。
圖1
過去15年來，手性有機(jī)碘（I / III）催化通過立體控制的方式將烯烴雙官能化得到了快速發(fā)展，該方法不需要使用過渡金屬催化。但是，這種方法只能實現(xiàn)對稱地雙官能團(tuán)化（即兩個相同官能團(tuán)）（圖2）。因此，該領(lǐng)域未滿足的挑戰(zhàn)是具有高區(qū)域和高立體選擇性的烯烴分子間異雙官能團(tuán)化合成轉(zhuǎn)化，例如氧化胺化。手性有機(jī)碘(III)催化分子內(nèi)烯烴氧化胺化在過去也得到了一些發(fā)展（Angew. Chem.Int. Ed. 2012, 51, 3462 –3465），2021年，JOC（TheJournal of Organic Chemistry）雜志將有機(jī)碘(I/III)催化烯烴的氧化胺化反應(yīng)發(fā)展到分子間反應(yīng)（J. Org. Chem. 2021, 86, 235?253），幾乎同時，本篇文獻(xiàn)作者日本千葉大學(xué)Takuya Hashimoto教授團(tuán)隊發(fā)展了有機(jī)碘（I / III）催化烯烴的對映選擇性分子間氧化胺化。反應(yīng)利用新型氨基甲酸酯作為N，O雙官能化-親核試劑，反應(yīng)無需過渡金屬催化，與Sharpless不對稱羥胺化相比，在廣泛范圍的乙烯基芳烴上均具有相同水平的對映選擇性和較高的區(qū)域選擇性。并且對于脂肪鏈烯烴首次高區(qū)域和高對映選擇性實現(xiàn)了分子間氧化胺化。
圖2
首先作者意圖尋找一種胺基甲酸酯，其既具有強(qiáng)酸性也具有強(qiáng)親核性，酸性可以促進(jìn)碘與烯烴的配位，親核性促進(jìn)對烯烴的親核進(jìn)攻。作者提出，反應(yīng)關(guān)鍵突破在于發(fā)現(xiàn)了芐基N-（氟磺?；?氨基甲酸酯1a，以前從未在有機(jī)合成中將1a用作N，O雙官能化親核試劑。
圖3
該反應(yīng)產(chǎn)物可以順利脫保護(hù)（圖4）：氨基甲酸酯試劑的N-氟磺酰基基團(tuán)在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定，產(chǎn)物（4S，5S）-2在酸性條件下水解得到游離氨基醇，不會破壞其立體選擇性。監(jiān)測表明反應(yīng)是形成氨基磺酸9作為中間體。此外，作者還對氨基甲酸酯試劑的合成進(jìn)行了優(yōu)化，成功實現(xiàn)大規(guī)模制備。
圖4
接著，作者對不同類型的烯烴進(jìn)行了考察，包括苯環(huán)上帶有不同取代基的苯乙烯類型，以及不活潑內(nèi)烯，端烯等例子，反應(yīng)產(chǎn)率中等至良好，但區(qū)域選擇性，ee值受電性以及位阻等影響較大。
圖5
接著作者重新修飾了有機(jī)碘催化劑，改變反應(yīng)條件以及加入了額外的氧化劑（圖6），產(chǎn)物的ee值有了明顯的提升，對于含鹵素的苯環(huán)結(jié)構(gòu)，作者使用MMPP作為氧化劑，對于苯環(huán)上帶有強(qiáng)吸電基的底物使用F-TEDA-BF4 (Selectfluor)作為氧化劑。
圖6
最后，作者通過一鍋法實現(xiàn)從烯烴到氨基醇的合成，能夠高效地得到高對映選擇性的氨基醇類化合物（圖7）。
圖7
總結(jié)：作者團(tuán)隊實現(xiàn)了有機(jī)碘（I / III）催化的烯烴的高對映選擇性分子間氧化胺化反應(yīng)，該反應(yīng)可從芳基和烷基取代的烯烴出發(fā)，合成β-氨基醇。其關(guān)鍵突破在于發(fā)現(xiàn)N-（氟磺?；┌被姿狨プ鳛镹, O, 雙官能化親核試劑。
文章鏈接：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c11440
