中科院上海有機化學研究所梅天勝教授課題組
吡啶并三唑酮衍生物在材料、醫(yī)藥、農藥等領域具有很高的應用價值[1]. 通過吡啶并三唑酮和相應的伯烷基鹵化物的SN2取代反應可以制備伯烷基取代的吡啶并三唑酮類衍生物. 然而, 通過常規(guī)方法制備手性或大位阻的吡啶并三唑酮衍生物面臨的挑戰(zhàn)是消除副反應和空間位阻. 目前, 仲烷基取代的吡啶并三唑酮衍生物的合成只有少量報道[2], 叔烷基取代的吡啶并三唑酮衍生物的合成尚未見諸報道. 因此, 迫切需要發(fā)展一種合成具有空間位阻的吡啶并三唑酮衍生物的綠色方法. 烷基羧酸是來源豐富, 廉價易得的化學原料, 在有機合成中是非常重要的合成子. 烷基羧酸可經陽極氧化發(fā)生脫羧反應, 釋放碳自由基或者碳正離子進一步發(fā)生偶聯反應[4]. 早在170年前, Kolbe[3]在偶聯反應中, 采用電解烷基羧酸原位產生碳自由基, 實現了脫羧偶聯. 然而, 不管是Kolbe電解脫羧還是Barton酯或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯的脫羧, 他們所面臨的的問題都是反應的低原子經濟性. Baran團隊[5]報道了通過電氧化烷基羧酸產生碳正離子來合成大位阻二烷基醚化合物的新方法. 最近, 浙江工業(yè)大學藥學院張逢質課題組[6]報道了一種在無金屬和氧化劑的電氧化條件下, 經吡啶酰肼分子內的重排反應制備大位阻吡啶并三唑酮衍生物的方法, 克服了常規(guī)方法的弊端(Scheme 1). 圖式1 電化學重排合成吡啶并三唑酮衍生物 張逢質課題組以吡啶酰肼為模板底物, 對反應條件進行優(yōu)化. 當陽極為石墨棒, 陰極為鉑片, 媒介為(4-Br- C6H4)3N, 在70 ℃以10 mA恒電流電解1.8 h, 即通電量達2.2 F/mol時, 以高達99%的收率得到吡啶并三唑酮產物1. 隨后, 該課題組考察了多種結構的烷基羧酸底物的普適性(Scheme 2). 伯烷基羧酸可以中等至優(yōu)秀的收率得到相應的產物, 芳環(huán)上有給電子基團時產率更高.當仲烷基羧酸和叔烷基羧酸芐位有烷基或苯基時, 能夠以優(yōu)秀的產率獲得相應產物.當叔烷基底物芳香環(huán)上有烷基、環(huán)烷基、氟、氯和溴等取代基時, 均可獲取重排的吡啶并三唑酮產物. 藥物分子如氟布洛芬等以及氨基酸或天然產物的后期修飾實驗結果表明, 該反應表現出優(yōu)良的官能團耐受性. 圖式2 部分底物拓展 進一步研究表明, 以光學純烷基羧酸為原料時, 在標準電化學反應條件下可以以高收率和優(yōu)異的對映選擇性制備相應的光學純吡啶并三唑酮產物. X射線單晶衍射表明該重排反應遷移基團的手性中心是保持的. 該電化學重排反應是為數不多的可以保留手性化學的例子. 此外, 張逢質課題組還進行了克級, 甚至十克級放大反應, 同樣可以以良好的收率和優(yōu)異的ee值獲得相應的對映體產物, 證明了該反應潛在的實用性. 為研究反應機理, 張逢質課題組進行了一系列控制實驗. 交叉實驗證實該反應為分子內的重排; 添加劑(自由基捕獲劑、氫供體)實驗和自由基鐘實驗表明該反應并非自由基機制. 然而, 將分離到的關鍵中間體偶氮化合物在甲醇中回流可以以79%的收率得到重排產物. 通過對機理研究, 首先酰肼經過電氧化生成trans-重氮中間體, 該中間體易于轉換為cis-結構, 之后發(fā)生分子內成環(huán)和從碳到氮的1,2-烷基重排得產物. 綜上, 張逢質課題組發(fā)展了一種電化學促進的新型重排環(huán)化反應, 用于合成常規(guī)方法無法獲得的大位阻取代的吡啶并三唑酮, 為進一步的藥物篩選和生物活性先導化合物的發(fā)現奠定了基礎. 浙江工業(yè)大學藥學院張逢質教授 該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(11):3982-3983. DOI:10.6023/cjoc202000079, 
References
[1]Lee, C.-L.; Lee, W.-H; Yang, C.-H. J. Mater. Sci. 2013,48, 3448.
[2]Silvi, M.; Renzi, P.; Rosato, D.; Margarita, C.; Vecchioni, A.; Bordacchini,I.; Morra, D.; Nicolosi, A.; Cari, R.; Sciubba, F.; Schietroma, D. M. S.; Bella,M. Chem. Eur. J. 2013, 19, 9973.
[3]Kolbe, H. J. Prakt. Chem. 1847, 41, 137.
[4]Tajima, T.; Kurihara, H.; Fuchigami, T. J. Am. Chem. Soc. 2007,129, 6680.
[5]Xiang, J.; Shang, M.; Kawamata, Y.; Lundberg, H.; reisberg, S. H.;Chen, M.; Mykhailiuk, P.; Beutner, G.; Collins, M. R.; Davies, A. Bel, M. D.;Gallego, G. M.; Spangler, J. E.; Starr, J.; Yang, S.; Blackmond, D. G.; Baran,P. S. Nature 2019, 573, 398.
[6]Ye, Z.; Wu, Y.; Chen, N.; Zhang, H.; Zhu, K.; Ding, M.; Liu, M.; Li,Y.; Zhang, F. Nat.Commun. 2020, 11, 3628.
