芳基咔唑骨架廣泛存在于天然產物和有機發(fā)光二極管材料中[1]. 芳烴的碳氫鍵氨基化反應被公認為是合成該類化合物最有效的方法之一. 傳統(tǒng)的合成方法涉及到過渡金屬催化, 大多受到底物的限制以及需要外加氧化劑的困擾. 而有機小分子催化構建N-芳基咔唑軸手性化合物至今無相關文獻報道. 作者首次報道了手性磷酸催化芳烴碳氫鍵氨基化反應, 得到軸手性的N-芳基咔唑類化合物. 該反應對底物的耐受性較好, 以較高的產率和立體選擇性得到目標產物.
近年來具有高三重態(tài)能量和競爭性孔輸運能力的N-芳基咔唑骨架, 在有機發(fā)光二極管材料中得到了較為廣泛的應用(Scheme 1A)[2].常規(guī)過渡金屬催化的N-芳基化反應(如Ullmann、Buchwald-Hartwig和Chan-Lam- Evans偶聯(lián)反應)已成為構建C—N鍵必要的手段(Scheme 1B)[3].但是芳烴底物的預官能團化和副產物的產生極大地限制了該類反應在實際中的應用. 為了克服這些缺點, 研究人員通過使用高價碘[4]、過渡金屬[5]、光催化[6]和電催化[7]實現(xiàn)了芳烴的氧化胺化(Scheme 1C). 盡管上述研究已取得一定成果, 但底物的局限性仍限制了它們的應用, 而且其苛刻的反應條件不利于實現(xiàn)對映選擇性的控制. 與此同時, 由于芳環(huán)的低活性和有機小分子催化模式的限制, 目前關于不對稱有機催化芳烴碳氫鍵氨基化的反應仍無相關報道.
圖式1 N-芳基咔唑類化合物的重要性和構建N-芳基化合物的方法
最近, 南方科技大學化學系譚斌課題組報道了其發(fā)展的偶氮萘基化合物和咔唑衍生物在手性磷酸催化作用下通過芳烴碳氫鍵氨基化反應得到了高對映選擇性的軸手性N-芳基咔唑類化合物[8], 成功地實現(xiàn)了有機小分子催化的不對稱芳烴碳氫鍵氨基化反應(Scheme 2).
圖式2 咔唑類親核試劑參與的不對稱碳氫鍵氨基化反應(催化劑量為10mol%)
作者在通過一系列的反應條件篩選后得到了最優(yōu)的反應條件, 接著對底物的普適性進行了考察.首先他們對R2取代基進行了考察(Scheme 2). 作者首先將甲基換成了乙基、異丙基、叔丁基或芐基, 結果發(fā)現(xiàn)反應的產率和立體選擇性變化不大(＞90% ee).接著研究人員將R2取代基定為甲基, 對R1進行了考察, 實驗結果表明, 該反應對R1取代基的變化具有良好的耐受性. 最后作者對咔唑底物上的取代基進行了考察, 結果發(fā)現(xiàn)其電性的變化對反應結果也沒有太大的影響.
作者在考察完咔唑類化合物的反應情況后, 決定將咔唑換成吲哚, 進一步考察該反應對底物的普適性(Scheme 3). 首先作者對吲哚和萘環(huán)取代基進行了考察, 結果發(fā)現(xiàn)取代基的變化對反應產率影響較大(46%～61%), 得到的產物立體選擇性較好(92%～96%). 接著在萘環(huán)C3位引入甲基, 得到了令人滿意的實驗結果(up to 93% yield, ＞99% ee).
圖式3 吲哚類親核試劑參與的不對稱碳氫鍵氨基化反應(催化劑量為10 mol%)
此外, 作者還研究了該反應的合成應用性: 首先, 對手性N-芳基咔唑類化合物3a進行了克級不對稱催化合成(Scheme 4A); 其次, 通過一系列的轉化, 合成了潛在的手性催化劑7和手性配體10. 接著將7和10應用到兩種不同的不對稱加成反應中, 得到了相應的加成產物13和16 (Scheme 4B). 此外作者還合成了一系列雙軸的N-芳基手性化合物(90%～98% ee),并有希望將其應用到有機發(fā)光二極管材料中去.
圖式4 克級合成和合成應用
總之, 上述工作是基于偶氮萘和咔唑底物在手性磷酸催化下發(fā)生不對稱芳烴碳氫鍵氨基化反應, 以優(yōu)異的產率和對映選擇性實現(xiàn)了手性N-芳基咔唑類化合物的不對稱催化合成. 此外, 吲哚底物也適用于該類轉化, 以高光學純度獲得N-芳基手性軸的產物. 該反應實現(xiàn)了首例有機小分子催化的不對稱芳烴碳氫鍵氨基化反應; 而且, 它還為手性N-芳基類化合物的合成提供了新思路, 也豐富充實了N-芳基類化合物庫, 為具有重要藥理活性的化合物的發(fā)現(xiàn)及有機發(fā)光二極管材料合成奠定基礎.
南方科技大學化學系譚斌教授課題組
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(7):2167-2169.
DOI:10.6023/cjoc202000040,
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