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本文作者：杉杉

酮類官能團(tuán)在有機(jī)化學(xué)中具有獨(dú)特的反應(yīng)性，可參與多種反應(yīng)。同時(shí)，對(duì)于酮的催化合成方法也在不斷地發(fā)展。近日，南京大學(xué)謝勁課題組在自然通訊（Nature Communications）雜志上發(fā)表論文，報(bào)道了通過(guò)光氧化還原、鎳催化和正膦基自由基的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)芳基酸和芳基/烷基溴化物的親電偶聯(lián)反應(yīng)。該方法可從廉價(jià)易得的底物開(kāi)始，可直接合成具有高度官能化的酮衍生物，無(wú)需制備活化的羰基中間體或有機(jī)金屬化合物，同時(shí)也作為常規(guī)Weinreb酮合成的補(bǔ)充。此外，使用合適的光催化劑、配體量和溶劑可以匹配上任何簡(jiǎn)單催化循環(huán)所需的反應(yīng)速率。

酮類化合物在有機(jī)化學(xué)中具有重要的作用，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、染料、香料等中。同時(shí)，也參與各類有機(jī)反應(yīng)，如Mannich反應(yīng)、Wittig 反應(yīng)、Grignard反應(yīng)、Passerini反應(yīng)、Baeyer–Villiger氧化反應(yīng)等。長(zhǎng)期以來(lái)，開(kāi)發(fā)一種從可從簡(jiǎn)單易得的底物直接合成酮類化合物的實(shí)用途徑一直備受關(guān)注。羧酸和有機(jī)鹵化物商業(yè)來(lái)源很豐富，并且結(jié)構(gòu)多樣且穩(wěn)定性，常用于各類有機(jī)反應(yīng)中（Fig. 1a）。由羧酸和有機(jī)鹵化物合成酮時(shí)，常需要制備必要的中間體，如酰胺、醛或格氏試劑等（若使用醛，則必須進(jìn)行再氧化）。此外，以催化的方法來(lái)生產(chǎn)酮類化合物時(shí)，往往通過(guò)過(guò)渡金屬催化，實(shí)現(xiàn)活化的羰基（如?；?、酸酐）與有機(jī)金屬試劑之間的碳-碳偶聯(lián)（Fig. 1b）。然而，由羧酸活化的羰基通常多達(dá)三步制備，再與有機(jī)金屬化合物（有機(jī)鹵化物的金屬化）反應(yīng)，從而導(dǎo)致較差的官能團(tuán)相容性以及存在冗長(zhǎng)的保護(hù)/脫保護(hù)過(guò)程。

近年來(lái)，鎳催化親電偶聯(lián)反應(yīng)已引起了關(guān)注。在化學(xué)計(jì)量還原劑存在的條件下，可實(shí)現(xiàn)兩種不同的親電試劑的碳-碳偶聯(lián)。作者假設(shè)，在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，羧酸可直接作為潛在的親電試劑（C-末端），而不是親核試劑（O-末端）。若實(shí)現(xiàn)此類偶聯(lián)，則可直接簡(jiǎn)化羧酸和有機(jī)鹵化物合成酮的過(guò)程。最近，謝勁課題組還報(bào)道了一種優(yōu)雅的光氧化還原促進(jìn)了羧酸脫氧的過(guò)程，從而產(chǎn)生了?；杂苫?。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)光氧化還原和鎳催化的組合，可實(shí)現(xiàn)羧酸與芳基溴化物的親電偶聯(lián)反應(yīng)，而光氧化還原產(chǎn)生的酰基自由基的氧化加成過(guò)程，對(duì)抑制C-O鍵形成至關(guān)重要（Fig. 1c）。此外，Gong課題組也報(bào)道了通過(guò)將羧酸原位轉(zhuǎn)化為酸酐以抑制C-O偶聯(lián)。然而，由于C-O鍵的強(qiáng)解離能（106 kcal mol^-1），在氧化加成步驟中使用游離羧酸作為?；杂苫绑w仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

由此，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 2）。首先，光氧化還原產(chǎn)生的三苯基膦自由基陽(yáng)離子（I）與羧酸根陰離子重組形成正膦基自由基中間體（II）。由于正膦基自由基與氧之間的強(qiáng)親和力，導(dǎo)致中間體II易發(fā)生β-斷裂，形成關(guān)鍵的親核酰基自由基。隨后，?；杂苫c芳基-NiII中間體（III）進(jìn)行氧化加成，形成Ni^III配合物（IV）。最后，Ni^III中間體（IV）經(jīng)還原消除，即可生成所需的親電偶聯(lián)產(chǎn)物R-CO-Ar。同時(shí)，形成的NiI經(jīng)SET從而獲得IrII，并完成催化循環(huán)。此外，該親電偶聯(lián)反應(yīng)中仍存在一些挑戰(zhàn)：（1）有效控制C-O鍵斷裂和鎳中心自由基的加成；（2）減弱化學(xué)計(jì)量的三苯基膦對(duì)鎳催化單元的干擾；（3）使用適當(dāng)?shù)呐潴w和溶劑來(lái)顯著抑制C-O鍵的形成。

隨后，作者以4-甲基苯甲酸（1）與5-溴-2-（三氟甲基）吡啶（2）作為模型底物進(jìn)行了反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)使用2 mol%的[Ir{dF(CF₃)ppy}₂{dtbbpy}]PF₆, 3mol%的NiBr₂?dme，5 mol%的4,4′-二叔丁基-2,2′-聯(lián)吡啶配體（L1），1.5當(dāng)量的Ph₃P，可在DMF-CH₃CN的混合溶劑中室溫反應(yīng)，獲得82％收率的偶聯(lián)產(chǎn)物（3），而C-O偶聯(lián)產(chǎn)物3a’的收率為16%。再對(duì)其它條件的篩選時(shí)，如配體、溶劑等，均未提高收率。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)配體使用量對(duì)于3與3a’的比例影響很大，而使用混合的堿和混合溶劑可改善羧酸的去質(zhì)子化過(guò)程以加速?；杂苫纳?，并且使用一定量的配體將促進(jìn)?；杂苫趸映傻椒蓟?/span>(II)物質(zhì)中，而增加或減少用量均不利于反應(yīng)進(jìn)行。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者開(kāi)始對(duì)羧酸底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 4）。反應(yīng)結(jié)果表明，苯甲酸中的苯基取代不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可獲得62-83％收率的產(chǎn)物3-21。同時(shí)，一些具有活性的官能團(tuán)也能夠很好的耐受，如溴（6），羰基（13-16），烯烴（18），炔烴（19）和乙縮醛（21）等，這些官能團(tuán)中有一些很難通過(guò)常規(guī)的Weinreb酮合成方法獲得。此外，雜芳基羧酸也取得令人滿意結(jié)果，獲得具有價(jià)值的二雜芳基酮衍生物22-26。然而，使用脂肪族羧酸時(shí)，只獲得少量的所需產(chǎn)物，同時(shí)也發(fā)生脫羧性C-C偶聯(lián)和C-O偶聯(lián)反應(yīng)。

隨后，作者對(duì)芳基/烷基溴化物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 5）。反應(yīng)結(jié)果表明，一些市售的芳基溴化物均可以良好的收率獲得所需產(chǎn)物27-46。同時(shí)，該反應(yīng)同樣具有出色的官能團(tuán)耐受性，如-COOR（28、33、44、45），-CN（29、34），末端不飽和化學(xué)鍵（43、44）和雜芳烴（38-43、46）。一些含氟和氟代烷基的二芳基酮（30-32、36、37、39-42）也非常容易獲得。此外，烷基鹵化物也可實(shí)現(xiàn)親電偶聯(lián)反應(yīng)，從而以高收率（高達(dá)92％）獲得官能化的酮產(chǎn)物47-49。而使用芐基氯時(shí)，獲得46％收率的49，但形成大量的副產(chǎn)物酯（可能由于親核取代形成）。通過(guò)克級(jí)實(shí)驗(yàn)，同樣獲得82%收率的產(chǎn)物29。

為了進(jìn)一步證明該反應(yīng)的實(shí)用性，作者對(duì)一些生物活性的分子進(jìn)行了相關(guān)的后期修飾（Fig. 6）。非諾貝特（Fenofibrate）是一種用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平和血液粘度的藥物，可通過(guò)該反應(yīng)一步制備獲得65％收率的50。此外，一些復(fù)雜的溴代分子，也可通過(guò)上述方法合成相應(yīng)的產(chǎn)物50-55。同時(shí)，該策略可以允許在早期引入官能團(tuán)，避免后期引入所帶來(lái)的各種弊端，如對(duì)收率、合成步驟、官能團(tuán)的保護(hù)與脫保護(hù)等的不利影響。

緊接著，作者也進(jìn)行了相關(guān)的對(duì)照試驗(yàn)（Fig. 7）。當(dāng)Ar-Ni(II)中間體（56）與1.5當(dāng)量Ph3P在DMF/MeCN混合溶劑中反應(yīng)時(shí)，通過(guò)³¹P NMR分析未觀察到配體交換。而在光氧化還原條件下，4-甲基苯甲酸與Ar-Ni(II)中間體（56）在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，獲得所需的C-C偶聯(lián)產(chǎn)物（35），收率為42％，進(jìn)一步證明了機(jī)理的正確性。

南京大學(xué)謝勁課題組報(bào)道了通過(guò)光氧化還原、鎳催化和正膦基自由基的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)芳基酸和芳基/烷基溴化物的親電偶聯(lián)反應(yīng)，獲得多種具有高度官能團(tuán)化的酮衍生物。該反應(yīng)具有底物廉價(jià)易得、官能團(tuán)耐受性高（作為常規(guī)Weinreb酮合成的補(bǔ)充）、操作簡(jiǎn)單（體現(xiàn)了原子和步驟的經(jīng)濟(jì)性）等優(yōu)點(diǎn)。此外， C-O鍵的斷裂和隨后的快速?；杂苫趸映伤俾?，可控制選擇性C-C鍵形成。