1972年，Shioiri, T.等人首先報(bào)道了利用DPPA通過羧酸-磷酸混酐進(jìn)行酰胺化【J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203.】。但是還沒有利用此方法進(jìn)行大量合成的報(bào)道，可能與此試劑相對(duì)昂貴，易爆和高毒有關(guān)。多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA）、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）。
另外有更加適合放大的制備羧酸-磷酸混酐的試劑被發(fā)現(xiàn)，如正丙基膦酸酐（T3P）和乙基甲基次膦酸酐（EMPA），下面作詳細(xì)介紹。
正丙膦酸酐，通常被稱為T3P，是在1980年作為肽偶聯(lián)劑被開發(fā)出來的【Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, 133.】。在過去的十年中，這種試劑已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模制備酰胺【(a) Synthesis 2013, 45, 1569. (b) Synlett 2000, 1369. (c) Synlett 2007, 1328.】。
T3P有以下優(yōu)點(diǎn)：一、毒性低(LD50>2000 mg/kg)；二、穩(wěn)定好可以長期保存；三、操作方便(50%的有機(jī)溶劑溶液，如EtOAc, DMF或MeCN都可以買到)；四、水溶性副產(chǎn)品很容易被提取到水中；五、對(duì)于含有α-手性中心的羧酸底物，T3P可以很好的抑制差向異構(gòu)化。
乙基甲基膦酸酐(EMPA)在大規(guī)模酰胺化反應(yīng)中遠(yuǎn)不如T3P常見【Tetrahedron 1995, 51, 12047】。但EMPA對(duì)水解的穩(wěn)定性增強(qiáng)，允許在水中合成肽。然而，其相對(duì)較高的毒性(LD50 = 7 mg/kg)和需要從藥物中進(jìn)行清除，導(dǎo)致該試劑在工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)上的使用受到限制。用EMPA活化酸的機(jī)理與用T3P相似。
T3P was dosed to a mixture of acid, amine, and pyridine in 2:1 v/v MeCN/EtOAc. This solvent ratio, upon quenching with 0.5 M aqueous HCl, provided the direct-drop crystallization of free base amide 112 (34.1 kg, 88% yield) with high purity (>99% achiral, 0.5% ent-112) and purging of pyridine, excess aminonicotinate 111, andT3P byproducts to the mother liquor。
【Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1635】
【Org. Process Res.Dev. 2009, 13, 900】
【Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 539】
【Tetrahedron 1995, 51, 12047】
編譯自：Large-Scale Applications of Amide Coupling Reagents for the
Synthesis of Pharmaceuticals，Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140?177
