芳基醚和烷基芳基醚是天然產(chǎn)物、醫(yī)藥和農(nóng)用化學(xué)品中常見的骨架結(jié)構(gòu)（Figure 1）。傳統(tǒng)的方法實(shí)現(xiàn)芳基醚的形成往往需要較高的反應(yīng)溫度（>160 ℃）和化學(xué)計(jì)量的銅，這限制了此類反應(yīng)的發(fā)展。雖然利用鈀催化也可以實(shí)現(xiàn)芳基醚和烷基芳基醚的合成，但是鈀催化劑通常會出現(xiàn)TON值較低和適用范圍窄的問題，有許多局限性，并仍具有很大的挑戰(zhàn)性。此外，由于利用還原消除形成C-O鍵比形成其它C-X鍵要慢，所以這個(gè)過程對催化劑的壽命有一定的要求。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
2000年，氮氧輔助配體的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了在溫和條件下利用芳基鹵化物與酚及其它親核試劑的偶聯(lián)范圍，揭示了烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)的巨大潛力。從那以后，研究人員在銅催化的C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)中開發(fā)出了中性的雙齒配體（例如鄰菲羅啉、聯(lián)吡啶、二胺類化合物、雙吡啶亞胺類化合物），以及陰離子的雙齒配體（如1,3-二羰基化合物、α-氨基酸、8-羥基喹啉和雙草酰胺類化合物）。雖然烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)是較早報(bào)道的銅催化偶聯(lián)反應(yīng)之一，但它與大多數(shù)銅催化偶聯(lián)反應(yīng)一樣，形成芳基醚的TON值卻很低。例如，利用中國科學(xué)院上海有機(jī)研究所馬大為報(bào)道的配體，通過芳基溴化物合成聯(lián)芳醚的偶聯(lián)反應(yīng)，其最高TON值也小于100。但是由于使用銅催化劑要比使用鈀催化劑的成本低，所以利用高劑量銅催化劑的反應(yīng)體系還是能夠被接受的。
在銅催化偶聯(lián)反應(yīng)中，氮氧配體的發(fā)展滯后于類似的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中膦配體的發(fā)展，特別是能夠使銅催化劑發(fā)揮出像鈀催化劑同樣效果的配體壽命都很短。鑒于此，美國加州大學(xué)伯克利分校的John F. Hartwig課題組開發(fā)了一類以草酰肼為基本骨架的配體，通過分子中的N-氨基吡咯和N-氨基吲哚來延長銅催化劑的壽命從而促進(jìn)芳香醚中C-O鍵的偶聯(lián)，并且TON值可以高達(dá)8000（Scheme 1）。利用此類配體可以有效促進(jìn)芳基鹵化物與酚或醇的偶聯(lián)，反應(yīng)具有較好的官能團(tuán)兼容性，包括腈、鹵化物、醚、酮、胺、酯、酰胺、苯乙烯、醇和硼酸酯等基團(tuán)都可以兼容于反應(yīng)中。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202015654）上。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最初，作者以芳基溴化物1k（0.5 mmol）與對甲基苯酚（1.5 equiv）作為模板底物，在CuBr催化下對一系列配體進(jìn)行優(yōu)化。經(jīng)過一系列配體的篩選（L1-L16），發(fā)現(xiàn)配體L1為最佳配體，可以以較高的產(chǎn)率得到的聯(lián)芳醚2k（Table 1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在確立了最優(yōu)條件后，作者對芳基溴化物和取代苯酚的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 2）。通過改變反應(yīng)底物中芳基上不同的取代基來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，烷基、烯基、芳基、甲氧基、胺基、氰基、二甲胺基以及酯基等都可以很好地兼容此類反應(yīng)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后作者又對雜芳基溴化物和取代苯酚的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，多種取代的溴吡啶（4a-4d）或取代的溴喹啉（4e-4f）都可以與酚類化合物反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化并且產(chǎn)率較好。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
除此之外，作者利用相對低活性的芳基氯化物以及氯吡啶等作為起始原料對反應(yīng)進(jìn)行了探索，均能以較好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物，并具有較好的官能團(tuán)兼容性（Table 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者又利用此反應(yīng)體系對芳基溴化物與醇類的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行嘗試（Table 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，L1配體在醇類的偶聯(lián)反應(yīng)中也具有較大的應(yīng)用空間，其中對氰基溴苯與芐醇或正丁醇反應(yīng)的產(chǎn)率均達(dá)到了99%以上（8e，8g）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者又對配體L1和早前由馬大為課題組報(bào)道的L24這兩種配體在反應(yīng)速率方面進(jìn)行了比較和評估，結(jié)果證明L1配體相對于L24配體具有較大的優(yōu)勢（Figure 2）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：
美國加州大學(xué)伯克利分校John F. Hartwig課題組報(bào)道了銅催化草酰肼配體促進(jìn)的C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了多種芳基醚類化合物的合成。在此報(bào)道中作者發(fā)現(xiàn)了一類以草酰肼為骨架的新型配體，并且通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)此類配體在實(shí)現(xiàn)C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)中的優(yōu)勢。雖然此類配體可以極大地促進(jìn)C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)，但是其活化催化劑的機(jī)理卻尚不明確，所以探究其作用的詳細(xì)的機(jī)理將成為今后研究的重點(diǎn)。
