今天和大家分享一篇發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》上的文章，題目是“Homochiral Covalent Organic Framework for Catalytic Asymmetric Synthesis of a Drug Intermediate”。通訊作者是來自山東師范大學的董育斌教授。主要研究方向為超分子組裝化學和金屬有機化學。
ADP受體阻滯劑氯吡格雷是世界上最暢銷的抗血小板和抗血栓藥物之一。(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙腈((S)- CIK)是合成(S)-氯吡格雷的關鍵中間體，本文介紹了用同質共價框架催化劑在非均相條件下通過 Strecker反應直接合成(S)-CIK的簡便方法。此外，上述方法很容易在固定床連續(xù)流模型反應器上擴展到克級水平。該策略的潛在實用性在于可以以綠色便捷的方式制備更多其他類型的手性藥物和藥物中間體。 01 背景介紹 手性藥物對人體健康很重要。例如，著名的沙利度胺悲劇使科學家充分認識到手性藥物的對映體組成至關重要，因為其生物學目標通常是手性的。與消旋體拆分和手性誘導相比，不對稱催化被認為是最有效的方法。氯吡格雷是重要的抗血小板和抗血栓藥物。它的（S）-異構體被廣泛用于減少中風，血栓和嚴重心臟病的風險。（S）-氯吡格雷硫酸鹽現(xiàn)已在110個國家/地區(qū)銷售，并已成為全球最暢銷的藥物之一。動物實驗表明，（R）-異構體不具有抗血栓形成功能，而是會引起動蕩。 報道的合成（S）-氯吡格雷的最有效方法之一是通過（S）-2-（2-氯苯基）-2-（6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶5（4H）-基）-乙腈（（S）-CIK）中間體進行，可通過隨后的堿水解和成鹽步驟輕易轉化為（S）-氯吡格雷。 圖1.1 2012年，Noor-ul H. Khan課題組報道的合成（S）-氯吡格雷硫酸鹽的方法 然而，現(xiàn)有的（S）-CIK合成方法通常存在以下缺點：例如，可以92％的收率得到對映體，其對映體比率為78:22，但反應是在?20°C下用手性分子氫醌催化劑和NaF助劑在16h內進行的。 圖1.2 合成氯吡格雷中間體 在過去的一個世紀中，合成方法的創(chuàng)新改變了科學家對分子設計和構建的思考方式，使人們能夠進入更廣闊的化學空間以及擁有未來研究藥物所需的基本生物學活性的分子。為了使制藥業(yè)繼續(xù)產生可滿足全球衛(wèi)生需求的突破性療法，迫切需要能夠繼續(xù)推動新藥發(fā)現(xiàn)的合成轉化發(fā)明。為此，對合成方法創(chuàng)新，進一步擴大合成化學和生物分子的聯(lián)系以及開發(fā)新技術以加快方法發(fā)現(xiàn)的研究至關重要。因此，特別是對于制藥業(yè)而言，逐步經濟和環(huán)境友好的（S）-CIK合成方法學的發(fā)展勢在必行。 自Yaghi于2005年開展開創(chuàng)性工作以來，由于共價有機框架（COF）的潛在用途廣泛，因此受到越來越多的關注。 圖1.3 2005年，Yaghi課題組報道的共價有機骨架 例如，最近的一些報道表明，基于同手性共價有機骨架（HCCOF）的催化劑可以以非均相方式很好地促進不對稱有機轉化。 圖1.4 2020年，董育斌課題組報道的通過直接合成（a），PSM（b）和手性引入（c）方法合成HCCOF的示意圖 02 實驗內容 圖2.1 (R)-CuTAPBN-COF的合成、晶體結構及(S)-CIK的催化合成示意圖 為了通過簡便的單步操作滿足（S）-CIK合成的多方面要求，設計并準備了5,10,15,20-四（4-氨基苯基）卟啉-Cu（II）（Cu-TAPP）和6,6'- 二氯2,2'-二乙氧基-1,1'-聯(lián)萘-4,4'-二醛（（R）-BINOL-DA）衍生的HCCOF，具有路易斯酸（LA），手性模板（CT）和光熱轉化（PTC）物種（圖1；有關詳細信息，請參見支持信息）。在可見光照射下，通過不對稱Strecker反應獲得的（R）-CuTAPBN-COF對（S）-CIK合成顯示出優(yōu)異的催化活性和對映選擇性（圖2.1） 使用掃描電子顯微鏡（SEM）可視化合成后的（R）-CuTAPBN-COF，并觀察到其顆粒形態(tài)（圖S1a）。 熱重分析（TGA）表明，直到溫度超過250°C，（R）-CuTAPBN-COF仍保持完整（圖2.2）。 圖2.2 （R）-CuTAPBN-COF的熱重分析圖 圖2.3（a）（R）-CuTAPBN-COF的模擬和測量PXRD圖。其晶體結構的俯視圖和側視圖顯示為插圖。（b）（R）-CuTAPBN-COF的HR-TEM圖像，其中以紅色正方形標記的區(qū)域具有更高的分辨率。 差異圖表明，通過Pawley精修獲得的PXRD很好地再現(xiàn)了實驗模式（圖2.3a）。結構建模表明，Cu-TAPP通過（R）-BINOL連接在一起，形成一個二維網狀結構，在晶體平面中呈菱形延伸。對TEM圖像的仔細分析表明（R）-CuTAPBN-COF具有網格結構（圖2.3b），這與其結構模型分析非常吻合。 （R）-CuTAPBN-COF的主要優(yōu)勢是在HCCOF平臺上合理集成了苯甲酸(Cu(II))、手性模板((R)-BINOL)和光熱轉換(Cu- TAPP)物質，因此對其在可見光-光輻射下催化(S)-CIK通過Strecker反應的不對稱合成寄予厚望。 圖2.4反應條件的篩選 （R）-CuTAPBN-COF催化的（S）-CIK合成的收率和對映體過量（ee）以及一系列對照實驗列于表1（entry 1-12）。催化反應在各種條件下進行， 包括不同的溶劑（entry 1-3）和有或沒有可見光照射和加熱的催化劑（entry 4-12）。最終得到最佳反應條件即用（R）-CuTAPBN-COF（10 mg，2.1 mol％Cu當量）在CH3CN中于可見光（λ= 420 nm）照射3 h（entry 1）。 值得注意的是，即使在自然陽光照射下（反應溶液溫度約為47℃），該反應仍可有效地進行，并且在3小時內以70％的收率和92％的ee獲得了（S）-CIK（entry 13）。這為基于HCCOF的太陽能吸熱不對稱催化的未來發(fā)展提供了堅實的基礎。 通過初步的分子建模研究，探索了（R）-CuTAPBN-COF的精細手性限制。計算結果表明，最初形成的亞胺中間體在HCCOF孔中受到多個C-H··X（X = F和O）H鍵的約束，并且只有亞胺，構象趨于（S）-CIK，可以形成能量有利的主客體系統(tǒng)，該系統(tǒng)允許CN-隨后沿亞胺的碳鎓離子的親核加成沿能量和空間位阻降低的途徑，從而生成具有高光學純度的（S）-CIK。 圖2.5 亞胺與IM1 @ HCCOF中的（R）-BINOL之間的H鍵相互作用 相反，當用（S）-CuTAPBN-COF進行反應時，在相同條件下，相應地以97％的產率和93％ee的產率獲得（R）-CIK。這表明我們可以通過微調HCCOF手性來有意識地控制產品的對映選擇性，從而有目的地獲得對映純產品。值得注意的是，本文的催化中心和手性控制不是在相同的分子上，類似于在酶口袋中發(fā)生的反應。 （R）-CuTAPBN-COF催化的Strecker反應的普遍性通過利用各種底物得到支持（圖S8和S9）。除那些大尺寸的底物外，不同的醛和仲胺可提供優(yōu)異至優(yōu)異的收率和出色的ee值，這意味著本文的Strecker反應是內部表面催化過程。 圖2.6 底物適用范圍探索 03 實驗結論 圖3.1 （R）-CuTAPBN-COF的浸出試驗和可重復使用的檢查.a，反應時間檢查（黑線）和浸出試驗（紅線）.1.5小時后從反應溶液中濾出固體催化劑，然后將濾液轉移到一個新的小瓶，在五個催化循環(huán)后，在相同條件下進行反應，再進行1.0 h b的CuTAPBN-COF的PXRD圖譜。每次運行后，可通過離心輕松回收固體催化劑，用乙醇和二氯甲烷洗滌，然后在90°C下真空干燥，以在相同的反應條件下進行下一次催化運行。c，通過不對稱Strecker反應的（S）-CIK合成的催化循環(huán)。通過HP-5柱上的GC測定產率，并使用Chiralcel OD-H柱（90:10 =正己烷：異丙醇，0.8mL min-1，247nm）通過HPLC測定對映體過量。d，在給定條件下對（R）-CuTAPBN-COF催化的（S）-CIK合成的再循環(huán)測試的條形圖 熱浸試驗驗證了（R）-CuTAPBN-COF是非典型的非均相催化劑（圖3.1）。因此，它可以重復使用，并且在五次催化運行后，其催化收率高達95％（ee為91％），而不會損失其結構完整性和結晶度（圖3.2）。受到（R）-CuTAPBN-COF催化（S）-CIK合成的可行性的鼓舞，作者為其克級制備設計了模型連續(xù)流動裝置。這將克服與實際藥物中批量操作和藥物中間體生產相關的問題。 總而言之，基于HCCOF的多功能集成的概念將使這種對映選擇性合成可以更廣泛地應用于綠色和簡便的手性藥物發(fā)現(xiàn)和制備的其他各種底物。 文獻整理：Xu Shiqi 原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c04722
