在有機(jī)合成中，C-N鍵的高效構(gòu)建是一類重要的反應(yīng)，C-N鍵廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子及材料中。因此，在過去的幾十年里，化學(xué)家們發(fā)展了許多方法來構(gòu)建C(sp3)-N鍵，比如：氮原子與烷基鹵代物的取代反應(yīng)、還原胺化反應(yīng)、烯烴氫胺化反應(yīng)及氮賓插入反應(yīng)。Cu催化劑為C-N鍵的構(gòu)建提供了另外的方法，在最近的報道中，F(xiàn)u課題組利用Cu/光體系實現(xiàn)了不同N-H鍵的烷基化反應(yīng)，烷基化試劑包括烷基鹵代物及NHPI酯。同時，Hu及MacMillan課題組利用Cu/光體系也實現(xiàn)了N-H鍵的脫羧烷基化反應(yīng)，烷基化試劑包括NHPI酯或烷基羧酸。
除了烷基鹵代物、NHPI酯及烷基羧酸可以作為烷基化試劑，利用未官能團(tuán)化的C(sp3)-H鍵來實現(xiàn)N-H烷基化反應(yīng)是一種更加直接的方法。在Cu/過氧化物體系中，一種常規(guī)的機(jī)理是利用一價Cu啟動反應(yīng)，經(jīng)叔丁氧基自由基氧化、配體交換、烷基自由基捕獲、還原消除等過程進(jìn)行，由二價Cu啟動的相似反應(yīng)報道較少（Scheme 1）。
通常，Cu/過氧化物體系需要較高的溫度來生成烷氧基自由基，具有潛在的危險性，而且適用的底物范圍受限，尤其是在藥物分子的后期官能團(tuán)化反應(yīng)中幾乎沒有應(yīng)用。另外，在藥物分子中，常常具有多個官能團(tuán)，因此需要反應(yīng)也具有良好的化學(xué)選擇性。最近，德國雷根斯堡大學(xué)的Burkhard K?nig課題組利用Cu/過氧化物體系實現(xiàn)了N-H的烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)具有良好的化學(xué)選擇性，由于在光照的條件下進(jìn)行，條件溫和，在室溫即可反應(yīng)。后期通過詳細(xì)的機(jī)理研究，作者認(rèn)為反應(yīng)經(jīng)二價Cu機(jī)理進(jìn)行。相關(guān)研究成果發(fā)表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.0c01924）。
（來源：ACS Catal.）
首先，作者采用苯甲酰胺1a與環(huán)己烷2a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化，確定的最優(yōu)反應(yīng)條件為：Cu(OAc)2為金屬催化劑、4,4'-二叔丁基-2,2'-聯(lián)吡啶（dtbbpy）為配體、二叔丁基過氧化物（DTBP）為自由基引發(fā)劑、乙腈為溶劑，反應(yīng)在3.8 W LED照射下室溫反應(yīng)12 h，最終可以81%的收率得到相應(yīng)烷基化產(chǎn)物。值得一提的是，光照、金屬催化劑、配體、光照的強(qiáng)度及波長對于反應(yīng)的順利進(jìn)行有著至關(guān)重要的作用。
確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行擴(kuò)展（Scheme 2）。芳基酰胺及烷基酰胺均能以良好的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，吡啶雜環(huán)的存在也不會影響反應(yīng)的效率。在脲類結(jié)構(gòu)中，兩個酰胺均能實現(xiàn)烷基化。除了酰胺底物，磺酰胺底物及具有芳基N-H的底物，如吲哚、唑類及嘌呤結(jié)構(gòu)也能以中等到良好的收率得到產(chǎn)物。但是反應(yīng)體系并不適用于芳胺、氨基甲酸銨、二級酰胺及二級磺酰胺底物。
（來源：ACS Catal.）
隨后，作者進(jìn)行了反應(yīng)選擇性的探索（Scheme 3），通過比較發(fā)現(xiàn)：1）相比于二級酰胺及二級磺酰胺，反應(yīng)更加傾向于一級酰胺及一級磺酰胺；2）吲哚、吲唑、一級磺酰胺比一級酰胺活性更強(qiáng)，這可能與底物N-H的pKa有關(guān)。緊接著，作者對反應(yīng)的應(yīng)用進(jìn)行了擴(kuò)展，實現(xiàn)了藥物活性分子的后期烷基化反應(yīng)，進(jìn)一步說明了反應(yīng)體系中高的選擇性。
（來源：ACS Catal.）
最后，作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，得出以下結(jié)論：1）叔丁氧基自由基由過氧化物經(jīng)光裂解產(chǎn)生；2）通過自由基捕獲實驗，確定叔丁氧基自由基為攫H試劑；3）通過EPR光譜，猜測Cu(II)-phth為反應(yīng)的關(guān)鍵中間體。
根據(jù)以上機(jī)理研究結(jié)果，作者提出了可能的催化循環(huán)（Figure 2）：1）首先銅鹽與酰胺形成Cu(II)-phth中間體A；2）過氧化物經(jīng)光裂解產(chǎn)生叔丁氧基自由基；3）叔丁氧基自由基發(fā)生攫H過程，生成烷基自由基；4）中間體A捕獲烷基自由基，生成三價銅復(fù)合物B；4）B經(jīng)還原消除得到最終產(chǎn)物。
（來源：ACS Catal.）
小結(jié)：Burkhard K?nig課題組利用Cu/過氧化物體系實現(xiàn)了N-H鍵的烷基化反應(yīng)，反應(yīng)采用未活化的烷烴作為烷基化試劑，更加直接高效。同時，反應(yīng)具有良好的N-H化學(xué)選擇性，可用于藥物活性分子的后期官能團(tuán)化反應(yīng)。
