導(dǎo)讀
烯烴的雙官能團化反應(yīng)，作為快速構(gòu)建復(fù)雜分子的有效策略，已被廣泛應(yīng)用于合成領(lǐng)域，但仍存在一定的挑戰(zhàn)，即無需預(yù)活化底物，即可引入高度功能化的C(sp3)-雜化中心。近日，武漢大學(xué)孔望清教授課題組在Angew發(fā)表論文，通過光和鎳的雙重催化，使脂肪族C-H鍵實現(xiàn)直接和選擇性的活化，從而實現(xiàn)烯烴的雙官能團化反應(yīng)。該策略的優(yōu)勢在于，使用最豐富的碳氫化合物為原料，即可輕松合成各種高度官能團化的叔、仲和伯C(sp3)-雜化中心的化合物。此外，通過對天然產(chǎn)物的選擇性功能化以及藥物分子Piragliatin的合成，進一步證明了反應(yīng)的實用性。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202014632
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
烯烴作為有機合成中簡單且豐富的原料，同時，烯烴的雙官團能化反應(yīng)作為快速構(gòu)建復(fù)雜分子的有效工具。傳統(tǒng)上，該反應(yīng)常需使用過量預(yù)制備的有機金屬試劑，從而無法引入敏感性的官能團。最近，基于烯烴自由基的雙官能團化反應(yīng)也取得一定的進展，如Ni-催化還原性交叉偶聯(lián)或Ni/光氧化還原雙重催化。在此類反應(yīng)中，相對穩(wěn)定的C(sp3)-雜化的親電試劑或親核試劑可以代替高反應(yīng)性的有機金屬試劑。盡管已取得巨大的進步，但仍存在一些弊端：（1）常依賴預(yù)活化的烷基底物，如鹵代烷、三氟硼酸烷基酯等，導(dǎo)致額外的步驟以及原子經(jīng)濟性低。（2）報道的例子僅限于全氟烷基或叔（3o）烷基自由基，而仲（2o）和伯（1o）烷基自由基卻非常有限。（3）使用化學(xué)計量的金屬還原劑或昂貴的光催化劑（Scheme 1A）。因此，作者希望開發(fā)一種氧化還原中性和無助劑的策略，以實現(xiàn)未活化脂肪族C-H鍵為底物的烯烴雙官能團化反應(yīng)。十鎢酸四丁基銨（TBADT，tetrabutylammonium decatungstate）作為一種多功能、廉價且易于合成的光催化劑，可通過氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）來活化烷烴的C(sp3)-H鍵，從而生成碳中心自由基，可用于多種反應(yīng)中，如氧化、胺化、共軛加成等。最近，MacMillan課題組開發(fā)了一種光和鎳的雙重催化，實現(xiàn)C-H鍵的直接芳基化反應(yīng)。然而，大多數(shù)局限于兩組分交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在此，武漢大學(xué)孔望清教授課題組報道了在光和鎳的雙重催化策略下，通過直接活化脂肪族C-H鍵來實現(xiàn)烯烴的三組分雙官能團化反應(yīng)。該策略具有良好的選擇性和廣泛的底物范圍，并與各種官能團化的叔（3o）、仲（2o）和伯（1o）烷基自由基兼容，這是以前報道所不能實現(xiàn)的。同時，在對復(fù)雜天然產(chǎn)物的后期功能化以及藥物相關(guān)分子Piragliatin的合成，進一步證明了反應(yīng)的實用性（Scheme 1B）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根據(jù)相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種可能的催化機理（Scheme 2）。首先，TBADT的光激發(fā)產(chǎn)生其激發(fā)態(tài)A，與未活化的碳氫化合物經(jīng)HAT過程，形成還原態(tài)B和碳中心的自由基G?。隨后，自由基G?加成到烯烴上，形成自由基加合物D，可與Ni(0)配合物反應(yīng)生成烷基-Ni(I)中間體E。最后，Ni(I)中間體E與芳基溴經(jīng)氧化加成得到烷基-Ni(III)-芳基中間體F，再經(jīng)還原消除，即可獲得雙官能團化產(chǎn)物和Ni(I)配合物G。同時，Ni(I)配合物G與C經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移，從而實現(xiàn)催化循環(huán)的過程。值得注意的是，與叔（3o）烷基自由基相比，仲（2o）和伯（1o）烷基自由基的穩(wěn)定性較差且空間位阻較小，導(dǎo)致不可避免的副反應(yīng)，如芳基化、Heck反應(yīng)等。
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首先，作者以環(huán)己烷（1），4-溴-1,1'-聯(lián)苯（2）和丙烯酸甲酯（3）作為模型底物，對烯烴的雙官能團化反應(yīng)進行了大量條件篩選（Table 1）。最終，當(dāng)以10 mol%的Ni(bpy)Br2為催化劑，2 mol%的TBADT為光催化劑，在丙酮溶劑中經(jīng)390 nm照射下，即可獲得71%收率的目標產(chǎn)物4。
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在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者首先對鹵化物的范圍進行了擴展（Scheme 3）。反應(yīng)結(jié)果表明，與I、Cl和OTf取代相比，芳基溴底物獲得產(chǎn)物4的收率最高。其次，芳基取代不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7-18。同樣，萘基溴化物（19）和烯基溴化物（20，收率低），同樣可以順利反應(yīng)。此外，雜芳基溴化物同樣與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物21-30。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者開始對脂肪族C-H鍵的底物進行了擴展（Scheme 4）。反應(yīng)結(jié)果表明，大量未活化的脂肪族烷烴，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4和31-49。同樣，多種烯烴底物也與體系兼容，從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物50-59。值得注意的是，雌酮衍生物也易進行雙官能團化（52，收率55％），從而證明了該方法在復(fù)雜分子后期官能團化中的潛力。
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為了進一步證明反應(yīng)的實用性，作者對復(fù)雜的天然產(chǎn)物進行了修飾（Scheme 5）。首先，莰烯（60，Camphene）、托品酮（61，Tropinone）和香紫蘇內(nèi)酯（62，Sclareolide）均可選擇性的實現(xiàn)C-H鍵的功能化反應(yīng)。其次，通過將該方案應(yīng)用于藥物相關(guān)分子64（葡糖激酶激活劑，GKA）以及Piragliatin 66（臨床上用于治療2型糖尿?。?span style="font-family: "Times New Roman";">T2D）的候選藥）的合成，進一步明該方案在藥物化學(xué)領(lǐng)域的實用性。
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為了進一步了解反應(yīng)的機理，作者進行了相關(guān)的對照實驗（Scheme 6）。首先，通過4-CF3C6H4Ni(II)配合物67與環(huán)己烷、丙烯酸甲酯反應(yīng)，并未獲得所需的目標產(chǎn)物11，可能是在無芳基溴化物時，配合物67的不穩(wěn)定性導(dǎo)致（Scheme 6a）。然而，使用10 mol％的Ar-Ni(II)配合物67代替Ni(dtbbpy)Br2作為催化劑，可獲得43％收率的產(chǎn)物11（Scheme 6b）。因此，Ar-Ni(II)配合物67在催化循環(huán)中可能不是反應(yīng)物質(zhì)，生成的α-羰基自由基D與Ni(0)物種結(jié)合，而不是Ar-Ni(II)配合物。
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武漢大學(xué)孔望清課題組JACS：Ni催化烯烴的對映選擇性還原二芳基化反應(yīng)
