羥烷基化的N-雜環(huán)芳烴是一類普遍存在于具有生物活性化合物中的結(jié)構(gòu)，也是合成醫(yī)藥、農(nóng)藥的常見中間體。盡管之前報(bào)道了過渡金屬催化芳烴通過C(sp2)?H鍵活化加成各種親電試劑的化合物，但是由于C-C鍵形成步驟的可逆性，羰基作為親電劑使用一直很困難（Figure 1A (a)）。羥烷基化N-雜環(huán)芳烴的另一種途徑是氧化性的Minici反應(yīng)（Figure 1A (b)）。由于醇的α-氧-C-H鍵的惰性，這一過程需要強(qiáng)氧化劑和大量過量的醇，通用性低。Melchiorre最近報(bào)道了喹啉和異喹啉通過新的自旋中心遷移（SCS）過程的光化學(xué)羥烷基化反應(yīng)（Figure 1A (c)）。雖然反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行，但?；杂苫?-?；?1,4-二氫吡啶是由相應(yīng)的酮醛在苛刻的條件下制備的。這限制了底物的通用性，使整個(gè)工藝的原子經(jīng)濟(jì)性降低。
最近，日本東京大學(xué)的Harunobu Mitsunuma和Motomu Kanai課題組報(bào)道了由吖啶光催化劑和硫代磷酸（TPA）這一有機(jī)氫原子轉(zhuǎn)移催化劑（HAT）組成的混合催化體系，以N-雜芳烴與醛合成羥烷基化的N-雜環(huán)芳烴（Figure 1B）。其成果發(fā)表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/D0SC04114A）。
（圖片來源：Chemical Science）
作者首先假設(shè)了該反應(yīng)的催化循環(huán)（Figure 2）。光催化劑Mes-Acr+在激發(fā)態(tài)（*Mes-Acr+）氧化有機(jī)催化劑（RSH）產(chǎn)生自由基（RS?）作為氫原子轉(zhuǎn)移催化劑。這個(gè)自由基裂解醛2的甲酰基C-H鍵，生成的酰基自由基4與質(zhì)子化的N-雜環(huán)芳烴5反應(yīng)，得到自由基陽離子6。6脫質(zhì)子化得到芐基碳中心自由基7，再經(jīng)SCS轉(zhuǎn)化為α-氧自由基8。最后，8被光催化劑還原以及后續(xù)的質(zhì)子化生成目標(biāo)化合物3。在作者之前的研究基礎(chǔ)上，作者設(shè)想用吖啶光催化劑（Mes-Acr+）和TPA有機(jī)催化劑的組合來實(shí)現(xiàn)所設(shè)計(jì)的復(fù)合催化過程。
（圖片來源：Chemical Science）
作者使用異喹啉1a和苯甲醛2a進(jìn)行了優(yōu)化研究（Table 1），確定了優(yōu)化的反應(yīng)條件。在5 mol% Mes-Acr+，2當(dāng)量TFA存在下，加入光催化劑和10mol% TPA，反應(yīng)以94%的產(chǎn)率生成3a。其他用于HAT的有機(jī)催化劑則不能生成目標(biāo)產(chǎn)物?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，Mes-Acr+、TPA、TFA和可見光照射對于反應(yīng)過程是必不可少的。
（圖片來源：Chemical Science）
在優(yōu)化條件下，作者研究了底物范圍（Table 3）。作者首先以異喹啉1a作為N-雜環(huán)芳烴底物，探索了醛的底物范圍（3a-l）。含有各種官能團(tuán)，如鹵素（3b-d）、醚（3e）、三氟甲基（3f）和烷基（3g）的芳香醛可適用于該反應(yīng)。芳環(huán)的電子密度對反應(yīng)沒有顯著影響。此外，醛類苯環(huán)鄰位的位阻不影響反應(yīng)（3g）。脂肪族醛盡管存在酸性α-C-H鍵和具有低親電性，仍能適用于這一反應(yīng)（3h-l）。隨后，作者高收率地合成了幾種含酯（3i）、鄰苯二甲酰亞胺（3j）、酮（3k）和鹵素（3l）的羥烷基化異喹啉。接下來，作者考察了N-雜環(huán)芳烴的范圍。各種溴代異喹啉表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性（3m-p）。含酰胺（3q）和酯基（3r）的異喹啉類化合物反應(yīng)收率高。該催化劑體系也適用于喹啉的羥基烷基化反應(yīng)（3s-z）。含酯（3u）、鹵素（3v-x）、醚（3y）以及苯基（3z）的喹啉底物也能有效進(jìn)行該反應(yīng)。此外，吡啶衍生物可以成功地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物（3aa-ad）。空間位阻不影響反應(yīng)進(jìn)程，作者順利合成了取代吡啶（3ab-ac）。
（圖片來源：Chemical Science）
此外，該反應(yīng)也適用于溫和條件下對復(fù)雜分子的后期修飾（Figure 4）。具有抗癌活性的喜樹堿可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C7羥基烷基化衍生物（3ae），從而在C7位引入官能團(tuán)以改善其藥理性能。法舒地爾（ROCK2抑制劑）也能與丙醛進(jìn)行反應(yīng)，以很高的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（3af）。在以往自由基反應(yīng)中很難進(jìn)行羥烷基官能化的底物，在當(dāng)前條件下可以順利地將羥烷基團(tuán)引入到N-雜環(huán)中（3ag-3ak）。
（圖片來源：Chemical Science）
為了研究反應(yīng)機(jī)理，作者使用氘代化合物進(jìn)行反應(yīng)（Figure 5）。當(dāng)苯甲醛-d（2a-d）用于反應(yīng)時(shí)，目標(biāo)化合物3a在羥基的α位含有85%的H（Figure 5a）。因此，在整個(gè)催化循環(huán)中，醛的甲酰基C-H鍵被裂解。然而，當(dāng)TFA-d被用作酸添加劑時(shí)，62%的H仍在α位（Figure 5b）。這一結(jié)果與作者的假設(shè)相矛盾（Figure 2），這可能是由于水的污染造成的。根據(jù)D2O濃度，D的摻入量可以增加到95%（Figure 5b）。這個(gè)結(jié)果表明羥基α位的氫原子是通過質(zhì)子化引入的。這些氘代實(shí)驗(yàn)支持作者對于反應(yīng)機(jī)理的假設(shè)。
（圖片來源：Chemical Science）
總結(jié)：作者開發(fā)了一種二元雜化催化劑體系，在不使用金屬物種的情況下，實(shí)現(xiàn)了N-雜環(huán)化合物與醛一步合成羥烷基化產(chǎn)物的反應(yīng)。改反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行，原子經(jīng)濟(jì)性高、底物范圍廣，可用于藥物相關(guān)分子的后期修飾。
