苯炔、環(huán)炔以及環(huán)狀聯(lián)烯等結(jié)構(gòu)具有非常大的環(huán)張力。在過去的一個世紀(jì)里，化學(xué)家對這些結(jié)構(gòu)的研究興趣持續(xù)高漲。1902年，Stoermer和Kahlert提出了頗具爭議的2,3-苯并呋喃炔（1）的結(jié)構(gòu)。50年后，Roberts和Wittig分別證實了苯炔（2）中間體的結(jié)構(gòu)，這一發(fā)現(xiàn)大大促進了相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。隨后，環(huán)己炔（3）和1,2-環(huán)己二烯（4）的結(jié)構(gòu)相繼被確定。由于中間體2-4具有非常大的環(huán)張力（30-50 kcal/mol），因此它們具有非常高的反應(yīng)活性和非常短的壽命（圖1a）。如今，這些中間體（特別是苯炔）已被用于多種反應(yīng)中（如環(huán)加成、親核加成），在合成雜環(huán)化合物、藥物分子、配體（如XPhos）、天然產(chǎn)物、農(nóng)用化學(xué)品以及有機材料等領(lǐng)域發(fā)揮著非常重要的作用。盡管如此，這些高張力中間體參與的不對稱催化反應(yīng)卻非常罕見，迄今為止，僅有兩例報道：第一例是鈀催化的苯炔不對稱[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)（Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 2466–2474; J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10025–10033）；第二例是電催化原位產(chǎn)生的苯炔與手性烯胺的不對稱α-芳基化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 14347-14351）。雖然這些例子大大促進了苯炔研究領(lǐng)域的發(fā)展，但是基于環(huán)狀聯(lián)烯的不對稱催化反應(yīng)卻仍未報道。
在環(huán)狀聯(lián)烯的不對稱研究領(lǐng)域中，Balci 和Jones做出了非常大的貢獻（J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 7607–7608）。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)用手性純的環(huán)狀聯(lián)烯前體5產(chǎn)生相應(yīng)手性純的聯(lián)烯6時，中間體6會快速消旋化，因此只能得到消旋的加成產(chǎn)物7，這一結(jié)果證實了手性環(huán)狀聯(lián)烯的消旋速率遠遠快于捕捉反應(yīng)的速率（圖1b）。在此基礎(chǔ)上，美國加州大學(xué)洛杉磯分校的Neil K. Garg教授和K. N. Houk教授課題組設(shè)想，既然聯(lián)烯的對映異構(gòu)體可以快速相互轉(zhuǎn)化，那么能否使用合適的催化劑通過動態(tài)動力學(xué)拆分（DKR）過程來合成單一的手性產(chǎn)物？（圖1c）。近日，他們在Nature 上首次報道了環(huán)狀聯(lián)烯參與的不對稱鎳催化反應(yīng)（圖1d）。具體而言，外消旋的三氟甲硅烷基環(huán)狀聯(lián)烯前體8可以在氟源的作用下轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)聯(lián)烯9和ent-9的外消旋混合物，然后在鎳催化的作用下，通過動態(tài)動力學(xué)拆分得到手性純的產(chǎn)物11。
根據(jù)作者的設(shè)想，環(huán)狀聯(lián)烯參與的不對稱金屬催化反應(yīng)需要具備以下幾個條件：（1）催化體系要與產(chǎn)生環(huán)狀聯(lián)烯中間體的條件兼容；（2）金屬有機中間體的產(chǎn)生速率要足夠快；（3）反應(yīng)條件要足夠溫和，使得背景反應(yīng)和不對稱反應(yīng)的速率差異足夠大。在此基礎(chǔ)上，通過文獻調(diào)研，作者發(fā)現(xiàn)1,2,3-苯并三嗪-4-酮12與環(huán)狀聯(lián)烯前體8反應(yīng)生成三環(huán)產(chǎn)物13或許符合這些條件（圖1d）。但是，這一過程至少存在以下幾個挑戰(zhàn)。首先，聯(lián)烯中間體9和金屬中間體14在反應(yīng)體系中的濃度都非常低，如何讓兩個低濃度的中間體在體系內(nèi)有效地進行反應(yīng)將會是第一個難題。其次，為了獲得一個理想的動態(tài)動力學(xué)反應(yīng)效果，如何使中間體9的消旋速率明顯快于烯烴中間體的插入速率是另外一個難題。最后，如何使金屬中間體14高選擇性地與聯(lián)烯的一個對映異構(gòu)體反應(yīng)將會是第三個難題。為此，作者首先嘗試發(fā)展目標(biāo)反應(yīng)的外消旋化（圖2）。經(jīng)過一系列優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)在Ni(cod)2為預(yù)催化劑、1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵（DPPF）為配體、氟化銫為氟源、乙腈為溶劑的條件下，1,2,3-苯并三嗪-4-酮16與環(huán)狀聯(lián)烯前體17能夠順利地進行反應(yīng)，生成相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物，并具有一定的普適性。對于1,2,3-苯并三嗪-4-酮類底物而言，不僅可以耐受氮原子上的各種保護基（如p-MePh、p-FPh、甲基或者芐基，21-24），還可以耐受各種芳環(huán)（如富電子芳環(huán)25、缺電子芳環(huán)26），甚至雜環(huán)化合物（27-28）也能實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化。對于聯(lián)烯類前體底物而言，氧雜環(huán)烯（29）、氮雜環(huán)烯（30-31）以及七元環(huán)碳烯（32）都能兼容該反應(yīng)，以中等至較好的收率（64-99%）得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，當(dāng)雜環(huán)聯(lián)烯的雙鍵上帶有取代基時，也能以中等至較好的收率（60-89%）得到目標(biāo)關(guān)環(huán)產(chǎn)物（33-35）。需要指出的是，目標(biāo)產(chǎn)物33是一對位置異構(gòu)體（33a：33b = 3.8:1）的混合物，而34和35則為單一的位置異構(gòu)體（圖2）。這些例子表明雖然環(huán)狀聯(lián)烯的反應(yīng)活性高，但是它們?nèi)阅苡行У貐⑴c過渡金屬催化的有機反應(yīng)。
圖2. 消旋環(huán)化反應(yīng)的底物范圍。圖片來源：Nature接下來，作者把注意力轉(zhuǎn)向了不對稱合成。消旋反應(yīng)和不對稱合成的區(qū)別在于手性配體。通過利用36和37為反應(yīng)原料，Ni(cod)2 (5 mol%)為金屬催化劑，CsF為產(chǎn)生聯(lián)烯的促進劑，乙腈為反應(yīng)溶劑，作者評估了不同手性配體的反應(yīng)活性。結(jié)果顯示在篩選的所有配體中（L1-L5，圖3a），L5（Josiphos）效果最好（90% ee），盡管收率較低（37%）。進一步的研究表明降低配體的量（10 mol%→5 mol%）能夠顯著地提高反應(yīng)的收率（70%）。最終，在三當(dāng)量TBAI為添加劑的條件下于3 ℃反應(yīng)24 h，以85%的收率、94%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物(–)-21。需要指出的是，TBAI在該反應(yīng)中的作用是提高氟離子的溶解度，進而提高聯(lián)烯的生成速率。在最優(yōu)條件下，作者評估了不對稱反應(yīng)的底物范圍（圖3b）。不論氮上帶有烷基保護基還是芳基保護基，都能以較好的收率（71-81%）和優(yōu)異的對映選擇性（81-94% ee）得到目標(biāo)產(chǎn)物（(–)-38-(–)-39、(–)-22-(–)-24）。此外，含氧或含氮雜環(huán)的聯(lián)烯前體也能實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，得到所需的三環(huán)產(chǎn)物（(–)-29-(–)-31、(–)-40）。
圖3. 不對稱環(huán)化反應(yīng)的優(yōu)化及底物范圍。圖片來源：Nature為了進一步研究反應(yīng)機理，作者進行了密度泛函理論計算（DFT），并對比了各種可能的反應(yīng)過程（圖4）。由于產(chǎn)生聯(lián)烯的過程非常迅速，因此作者推測該反應(yīng)的決速步可能是金屬中間體對聯(lián)烯的插入過程。通過利用41為模擬金屬中間體，4為聯(lián)烯中間體，作者分別計算了聯(lián)烯4的兩個對映異構(gòu)體與41進行插入反應(yīng)的活化能（圖4a）。結(jié)果表明，4與41反應(yīng)的活化能（TS-1，?G? = 7.5 kcal/mol)）比ent-4與41反應(yīng)的活化能（TS-1a，?G? = 14.9 kcal/mol)）低7.4 kcal/mol，這意味著如果從中間體42直接進行還原消除，那么最終產(chǎn)物(–)-21的ee值應(yīng)該高于 99%，但實驗結(jié)果僅為94%。此外，從中間體42直接進行還原消除得到了與實驗結(jié)果相反的的產(chǎn)物(+)-21。這些矛盾之處表明目標(biāo)產(chǎn)物并不是由中間體42直接進行還原消除而來。事實上，計算結(jié)果表明42直接進行還原消除生成(+)-21的活化能為37.1 kcal/mol（圖4c），這證實了42不可能直接進行還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。隨后，作者提出了一個42到44的反應(yīng)機理。具體而言，在生成η3-烯丙基鎳絡(luò)合物44后，他們對這兩個可能的過程進行了計算，得到了兩個不同的過渡態(tài)Ts-3（12.9 kcal/mol，生成(–)-21）和Ts-3a（14.4 kcal/mol，生成(+)-21）。這兩個步驟的活化能相差1.5 kcal/mol，預(yù)測(–)-21的ee值為87%，與實驗值（94% ee）很接近，從而證實了由42生成21經(jīng)過中間體44的合理性（圖4c）?？偟膩碚f，DFT得到了以下幾個重要結(jié)論：（1）在金屬插入聯(lián)烯的步驟中，催化劑的手性環(huán)境可以區(qū)分聯(lián)烯的兩個對映異構(gòu)體；（2）在得到插入產(chǎn)物后，反應(yīng)并沒有直接進行還原消除，而是產(chǎn)生了一個η3-烯丙基鎳絡(luò)合物；（3）隨后氮原子與聯(lián)烯的一號碳原子選擇性成鍵，最終生成目標(biāo)產(chǎn)物(–)-21（圖4）。
圖4. 不對稱反應(yīng)機理的計算研究。圖片來源：Nature
在這篇文章中，Garg課題組首次報道了環(huán)狀聯(lián)烯參與的不對稱鎳催化反應(yīng)。機理研究表明該反應(yīng)在聯(lián)烯插入后，并不是直接進行還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物，而是經(jīng)過了一個η3-配位的反應(yīng)中間體。在筆者眼中，該反應(yīng)僅能合成某種特定類型的產(chǎn)物，并不具有普適性，但是考慮到環(huán)狀聯(lián)烯的高活性及發(fā)展不對稱催化反應(yīng)的挑戰(zhàn)，該工作在有機合成領(lǐng)域中仍將具有非常重要的意義。Intercepting fleeting cyclic allenes with asymmetric nickel catalysis
Michael M. Yamano, Andrew V. Kelleghan, Qianzhen Shao, Maude Giroud, Bryan J. Simmons, Bo Li, Shuming Chen, K. N. Houk, Neil K. GargNature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2701-2
https://www.x-mol.com/university/faculty/835https://www.x-mol.com/university/faculty/843
