南京大學化學化工學院謝勁教授
具有全碳取代四級立體中心的手性茚化合物是生物活性分子及有機材料的重要結(jié)構(gòu)基體之一[1]. 目前此類化合物的立體選擇性構(gòu)筑方法主要有兩種, 一是對茚衍生物的直接不對稱官能化(Scheme 1a), Boche-Ho- ppe[2], Jorgensen[3]和張俊良[4]等在這方面進行了一系列卓有成效的探索. 但由于茚環(huán)本身難以制備且茚環(huán)具有的剛性以及位阻碳中心使不對稱控制較為困難. 一些學者另辟蹊徑, 利用多米諾反應催化苯乙烯合成子與炔烴偶聯(lián), 在高效構(gòu)筑茚環(huán)的同時引入全碳取代四級立體中心. 欒新軍[5]、游書力[6]以及Lam[7]等分別發(fā)展了軸手性到中心手性轉(zhuǎn)移(axial-to-centralchirality transfer)以及導向的碳氫鍵活化策略, 高效地構(gòu)建出含全碳取代四級立體中心的手性茚螺環(huán)化合物(Scheme 1b).
圖式1 立體選擇性合成含全碳四級立體中心的手性茚化合物: 策略與代表性工作
南開大學葉萌春課題組此前發(fā)展出了錨定催化策略[8,9], 即使用Ni-P-O-Al結(jié)構(gòu)基體的催化劑時, 作為Lewis酸的Al可以和底物中的雜原子結(jié)合, 從而拉近底物與催化中心Ni的距離, 降低活化能壘, 確保反應順利發(fā)生. 在這一思想的指導下, 葉萌春和彭謙課題組合作創(chuàng)新性地提出是否可以利用手性鋁配合物去控制Ni催化C—C鍵活化多米諾反應過程, 巧妙構(gòu)筑非螺環(huán)茚衍生物[10]. 該反應無需導向基團以及額外氧化劑, 并且具有較高的原子利用率.
南開大學化學學院葉萌春教授課題組
在條件篩選過程中, 作者發(fā)現(xiàn)手性單膦、雙膦以及此前成功發(fā)展的二級膦氧(SPO)配體[9]均無法獲得良好的不對稱催化效果(Scheme 2a). 作者認為: 單膦配體可以自由旋轉(zhuǎn), 在此體系中無法提供良好的不對稱空間環(huán)境, 導致ee值較低; 雙膦配體使Ni配位飽和, 阻礙烯烴靠近催化劑, 不利于反應發(fā)生; 而SPO配體在與底物作用時, 會與線型Ni-CN-Al物種形成結(jié)構(gòu)張力較大的六元環(huán)中間體, 因此催化效果也不盡如人意.
圖式2 手性鋁控制鎳催化立體選擇性合成含全碳四級立體中心的手性茚化合物
基于以上實驗結(jié)果, 作者非常巧妙地提出把不對稱控制因素轉(zhuǎn)移到承擔Lewis酸作用的Al配合物上, 而對產(chǎn)率提升有促進作用的單膦配體只用來調(diào)控催化中心的電子及空間性質(zhì), 以解決活性與選擇性控制難以協(xié)調(diào)的問題. 在進一步條件篩選中, 作者最終發(fā)現(xiàn)大位阻Taddol配體L*與單膦配體(4-MeOC6H4)3P共同使用時可以在常溫條件下以較高產(chǎn)率高立體選擇性地得到手性茚衍生物(Scheme2c). 反應普適性較好, 在最佳反應條件下可順利構(gòu)建出一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性茚化合物, ee值最高可達98%. 未來研究若能解決不對稱炔烴的區(qū)域選擇性問題這一重大挑戰(zhàn), 將推動此策略在手性茚衍生物合成方面的進一步應用.
結(jié)合前期文獻以及密度泛函(DFT)計算, 作者提出了Scheme 3所示機理. 計算結(jié)果表明, 中間體Int1通過不可逆的炔烴插入過程得到構(gòu)象確定的中間體Int2. 隨后的烯烴插入過程對應的自由能僅為1.67 kJ?mol－1, 因此Int2可快速轉(zhuǎn)化為Int3. 這說明反應的立體選擇性應該是由Int2自身結(jié)構(gòu)決定, 而不受傳統(tǒng)的烯烴遷移插入步驟影響. 在Int2中, 底物烯烴部分的Re面朝向金屬催化中心, 從而提供了最終的S-構(gòu)型產(chǎn)物. 最后的還原消除過程是反應的決速步.
圖式3 手性鋁控制鎳催化多米諾反應構(gòu)筑手性茚衍生物的可能機理
總之, 葉萌春課題組開發(fā)了一種手性鋁控制鎳催化的立體選擇性構(gòu)筑含全碳取代四級立體中心手性茚化合物的方法, 反應條件溫和, 底物來源廣泛, 原子經(jīng)濟性高. 實現(xiàn)立體選擇性的關鍵是手性鋁配合物與Ni催化反應中心的遠程螯合, 這一手性控制策略對未來的不對稱催化研究有著重要意義.
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(5):1396-1397. DOI: 10.6023/cjoc202000023,
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