導語 有機膦催化的聯(lián)烯酸酯與不同的親電試劑之間發(fā)生的環(huán)化反應，已經(jīng)成為了構(gòu)筑復雜骨架的一個強有力且方便的工具。相比于傳統(tǒng)的聯(lián)烯酸酯的反應，發(fā)展新型的聯(lián)烯酸酯，并在有機膦催化下以全新的反應模式參與反應成為有機膦催化領(lǐng)域具有挑戰(zhàn)意義的課題。近日，南開大學黃有課題組報道了一例氮雜交叉共軛三烯與δ-磺酰胺取代的聯(lián)烯酸酯在膦催化下的連續(xù)[3+3]/氮雜-6π-電環(huán)化反應，聯(lián)烯酸酯表現(xiàn)出獨特的反應性質(zhì)，同時反應為多取代的氫化異喹啉骨架的合成提供了一個有效簡便的合成策略（圖1，Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03725）。 圖1 （來源：Org. Lett.）
黃有教授課題組簡介 黃有教授課題組現(xiàn)有研究人員10人，包括教授1名，博士研究生6名，碩士研究生3名。目前課題組主要研究領(lǐng)域包括有機膦催化的Domino環(huán)化反應、硫葉立德參與的Domino環(huán)化反應、新型手性膦催化劑的設(shè)計合成及其不對稱催化反應研究。該課題組已經(jīng)在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal. Chem. Eur. J.等國際化學期刊發(fā)表論文90余篇。
黃有教授簡介 黃有，南開大學教授，博士生導師。1986年本科畢業(yè)于河南師范大學化學系，1997年于浙江大學化學系獲得有機化學博士學位。1997-1999年，在南開大學元素所進行博士后工作（合作導師：陳茹玉院士），1999-2002年，在大阪大學藥學院從事博士后研究（合作導師：Hidenobu Ohmori和Hatsuo Maeda）。2011年起，在南開大學化學院擔任教授、博士生導師。黃有教授先后獲得南開大學敬業(yè)獎教金教學二等獎，南開大學校級“教工先鋒崗”先進個人，南開大學第五屆“良師益友”提名獎等榮譽稱號。
博士研究生李寧簡介 李寧，2012-2016年在南開大學材料化學專業(yè)完成本科學習，2016年至今在南開大學化學學院攻讀有機化學專業(yè)博士學位，導師為南開大學元素有機國家重點實驗室黃有教授。課題方向為新穎結(jié)構(gòu)聯(lián)烯酸酯的設(shè)計合成及有機膦催化環(huán)化反應中的應用。
前沿科研成果 有機膦催化的連續(xù)[3+3]/氮雜-6π-電環(huán)化反應 有機膦催化作為有機小分子催化領(lǐng)域的一個重要分支，其催化的反應，尤其是聯(lián)烯酸酯與不同的親電試劑之間發(fā)生的環(huán)化反應，已經(jīng)成為了構(gòu)筑復雜環(huán)系骨架的一個強有力且方便的工具。然而，相對于以往，近兩年來，有機膦催化發(fā)展的速度受到比較大的限制，作者認為這可能是由于變化較少的反應模式和環(huán)化反應中作為固定的合成子導致的。黃有教授課題組團隊一直致力于有機膦催化的新反應探索和發(fā)展，不僅著眼于在新反應中形成有價值的骨架，同時還開發(fā)合成不同結(jié)構(gòu)的新穎的聯(lián)烯酸酯。新的聯(lián)烯酸酯可以在環(huán)化反應中作為性質(zhì)不同的合成子，并衍生出新的反應模式，這可以為今后有機膦催化的發(fā)展提供一個有前景的突破方向。 黃有教授課題組在2019年報道了一例三丁基膦催化的連續(xù)環(huán)化反應，與傳統(tǒng)聯(lián)烯酸酯參與的反應有所區(qū)別的是，其中在膦催化中首次應用的δ-磺酰胺取代的聯(lián)烯酸酯以“三親核位點”的反應中間體參與反應（Chem. Commun., 2019, 55, 10976）。受到這一工作的啟發(fā),作者注意到雜原子取代的交叉共軛三烯，如氮雜或氧雜取代（最常見的如鈀催化配體dba）是輪烯的類似物，這一系列化合物是良好的Michael加成受體,可以接受兩次親核進攻，以[5+1]的形式得到各種（雜原子取代）環(huán)己酮衍生物。除此以外，也可以在有機催化下（膦胺等）與聯(lián)烯酸酯或活潑烯烴分別發(fā)生[3+2]、[4+2]環(huán)化反應。之前的報道大都局限于去對稱化策略，從而僅生成一個新的環(huán)。黃有教授團隊設(shè)計實現(xiàn)了雜原子取代的交叉共軛三烯與聯(lián)烯酸酯先發(fā)生[3+3]環(huán)化，隨后再發(fā)生分子內(nèi)的電環(huán)化過程，一步得到雙環(huán)骨架-氫化異喹啉化合物，兩個反應底物均表現(xiàn)出了不同尋常的反應活性（圖2）。該工作發(fā)表在有機化學專業(yè)雜志Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03725），南開大學化學學院博士研究生李寧為第一作者。 （來源：Org. Lett.） 在得到的最優(yōu)條件下（聯(lián)烯酸酯1.2當量, P(4-MeC6H4)3 (20 mol %) 作為催化劑，K3PO4?3H2O(50 mol%) 作堿，在 1 mL 二氯甲烷中，反應封管浸沒在60 °C油浴，反應24小時），作者首先考察了氮雜交叉共軛三烯的適用范圍。從圖3的結(jié)果可以看出，該反應具有很好的底物兼容性，對于苯環(huán)上不同電性及位置取代的底物，該反應都能很好進行，以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到對應產(chǎn)物，大部分非對映異構(gòu)體比例控制在7:1左右?？思壱?guī)模的實驗，產(chǎn)率也能很好地保持。多取代的大位阻底物，如2,4,6-三甲氧基芳基（3ta）也適用于該反應，可以用于合成多芳香取代的氫化異喹啉衍生物。脂肪族取代的底物1y也能發(fā)生這個反應，但產(chǎn)率較低，為合成脂肪族的類似物也提供了一種思路（圖3）。 圖3 氮雜交叉共軛三烯的適用范圍 （來源：Org. Lett.） 另一方面，對于不同苯環(huán)取代的δ-磺酰胺聯(lián)烯酸酯，反應也都可以順利的進行。除了正丙基可以以較低產(chǎn)率得到產(chǎn)物外，環(huán)己基和氫原子取代的聯(lián)烯底物則不適用于該反應（圖4）。 圖4 聯(lián)烯酸酯的拓展 （來源：Org. Lett.） 通過控制實驗和氘代標記實驗（圖5，上），作者確定了產(chǎn)物氨基的來源以及可能的中間體及轉(zhuǎn)化過程，結(jié)合之前文獻提出了可能的機理（圖5，下）。中間體A通過膦催化劑對δ-磺酰胺聯(lián)烯酸酯2a的β-位進行親核進攻形成，經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和異構(gòu)化以提供活潑的中間體B。接下來，從B到1a或11的Michael加成得到C，它經(jīng)歷再一次質(zhì)子轉(zhuǎn)移，并隨后在烯胺陰離子異構(gòu)的驅(qū)動力作用下，發(fā)生分子內(nèi)的1,2-加成反應，由此實現(xiàn)了很少報道的[3+3]環(huán)化過程，產(chǎn)生了中間體E。隨后的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程，磺酰胺基的離去以及在堿或胺基陰離子的拔氫作用下催化劑離去，得到了關(guān)鍵中間體J或者K。J經(jīng)歷氮雜-6π-電環(huán)化過程得到雙環(huán)的最終產(chǎn)物，而K則通過芳構(gòu)化得到控制反應提到的苯環(huán)化產(chǎn)物12。作者對于這個反應的不對稱版本的嘗試都只能得到接近消旋的結(jié)果，也從側(cè)面說明了分子內(nèi)電環(huán)化過程存在的可能性。 圖5 機理研究實驗和可能的機理 （來源：Org. Lett.） 最后，作者對連續(xù)環(huán)化的產(chǎn)物四氫異喹啉進行了進一步的轉(zhuǎn)化。例如，通過脫保護和DDQ氧化可以分別構(gòu)筑多取代的二氫以及全芳構(gòu)化的異喹啉衍生物。更有意思的是，對于萘環(huán)取代的產(chǎn)物在脫保護后（6na），可以進一步水解再發(fā)生分子內(nèi)F-C?；?，得到多環(huán)化合物9，或?qū)τ诩籽趸〈漠a(chǎn)物（3ma）脫保護后（6ma），在水解過程中會自動內(nèi)酯化，得到稠環(huán)化合物10，都大大增加了分子復雜度（圖6）。 圖6 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化 （來源：Org. Lett.） 總結(jié)：該反應實現(xiàn)了有機膦催化的關(guān)于氮雜交叉共軛三烯與δ-磺酰胺取代聯(lián)烯酸酯的連續(xù)環(huán)化反應，涉及到了關(guān)于氮雜交叉共軛三烯還沒有報道過的[3+3]環(huán)化過程，以及在膦催化領(lǐng)域少有報道過的氮雜-6π-電環(huán)化過程，兩個反應底物均表現(xiàn)出了特殊的反應性質(zhì)，是對膦催化的聯(lián)烯酸酯參與的環(huán)化反應的重要補充。此外，這一反應在溫和的條件下，一步反應生成兩個新的環(huán)和三個化學鍵，提供了一個制備多取代，尤其是多芳環(huán)取代的氫化異喹啉骨架的高效、簡便的方法。 該研究得到了國家自然科學基金委（21871148， 21672109，21472097）的資助。
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