1,2-氨基醇是一類廣泛存在于天然產物、藥物及農藥分子中的結構單元，同時也是許多配體的核心骨架。傳統(tǒng)的合成方法往往需要多步合成，即分步引入羥基和氨基（圖1a）。相比之下，烯烴的羥胺化反應則更為直接，同時原子經濟性更好，但是這種方法往往得到1-氨基-2-羥基類氨基醇，而合成2-氨基-1-羥基類氨基醇的方法則很少報道（圖1b）。此外，利用自由基中間體來合成1,2-氨基醇是另一種流行策略。由于未活化的烯烴具有富電性，所以缺電子的氧自由基或者氮自由基就能高效地與富電子烯烴進行加成。先前已經報道了分子內烯烴的氮氧雙官能團化，即氮自由基對烯烴進行加成得到碳自由基中間體，后者進一步形成碳氧鍵（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 3462）。受此啟發(fā)，德國明斯特大學的Frank Glorius教授課題組設想能否發(fā)展一種方法產生氧自由基，后者與烯烴發(fā)生加成反應形成碳氧鍵和另一個碳自由基中間體，然后通過自由基偶聯(lián)反應（persistent radical effect）與合適的氮自由基反應形成碳氮鍵，從而實現(xiàn)了目標烯烴的雙官能團化。近日，他們利用肟碳酸酯為烯烴雙官能團化試劑，通過光誘導能量轉移策略實現(xiàn)了高位置選擇性的2-氨基-1-羥基類氨基醇的合成（圖1c）。相關成果發(fā)表在Nature Catalysis 上。
圖1. 研究背景及本文工作。圖片來源：Nat. Catal.在確定了研究思路后，作者選擇未活化的端位烯烴1和肟酯2作為反應原料。之所以選擇肟酯作為氮自由基和氧自由基前體是因為前期工作表明肟酯在光誘導作用下，通過三線態(tài)能量轉移可以產生氮自由基和氧自由基（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3172）。在這些思路引導下，他們選用常用的三線態(tài)能量轉移光敏劑3評估了不同肟酯的反應活性（圖2a）。首先，作者合成了基于羧酸的肟酯，雖然2a和2b在能量轉移作用下，氮氧鍵可以發(fā)生斷裂，但是隨后的脫羧過程使得氧自由基對雙鍵的加成并不可行。為了避免脫羧副反應，作者嘗試了烷基醇衍生的肟2c，但是該底物并不能發(fā)生氮氧鍵斷裂，由此說明酯基結構對于肟的氮氧鍵斷裂必不可少。進一步的研究表明基于磷酸酯的肟2d、氨基甲酸酯2e、苯酚碳酸酯2f都沒有反應活性。幸運的是，當使用肟酯2g時，能以68%的收率獲得目標產物4。當把2g中的乙基更換為叔丁基時，反應則完全被抑制。在確定了肟酯的結構后，作者發(fā)現(xiàn)2h可以通過能量轉移的形式與光敏劑3進行相互作用（圖2b）。隨后，作者進一步對比了不同光敏劑對該反應的影響。結果表明反應效率與光敏劑的三線態(tài)能級相關，而與其氧化還原電勢無關。這也證實了在該反應中，光敏劑是通過三線態(tài)能量轉移（TTEnT）機理與肟酯2h相互作用，而非單電子轉移機理?？紤]到反應成本因素，作者最終選擇了廉價易得的噻噸酮5作為最優(yōu)光催化劑（圖2c）。最后，作為Glorius課題組論文的一個特色，作者評估了不同反應因素對于反應的影響（圖2d），結果表明該反應對光強及氧氣較為敏感，而微量的水、反應濃度及溫度波動對反應影響并不明顯。
圖2. 模板反應的優(yōu)化。圖片來源：Nat. Catal.在確定了最優(yōu)條件后，作者對該反應的底物范圍進行了探索（圖3）。首先，作者嘗試了單取代苯乙烯類底物：對于苯環(huán)上帶有不同電性及位阻取代基的苯乙烯，該反應都能以中等到優(yōu)秀的收率生成目標產物（6-15，37%-79%）；對于普通的單取代烯烴，雙官能團化目標產物（4、16、17）的產率中等（45%-68%）；對于富電子烯烴（如烯基醚和烯胺類化合物），目標產物能以中等收率被獲得（18-20, 56%-61%）。隨后，作者考察了1,2-二取代烯烴的底物范圍。當使用環(huán)戊烯為底物時，產物21的收率為41%，；對于苯乙烯類二取代底物，無論烯烴上是否含有雜原子都能成功被官能團化（22-26, 59%-71%）。不出意外，該反應也能兼容各種1,1-二取代烯烴，并且目標產物的收率中等到優(yōu)秀（27-32, 41%-82%）。最后，作者嘗試了位阻較大的三取代烯烴，其中許多苯乙烯類三取代烯烴能夠兼容該反應，目標產物的收率中等（33-38, 49%-71%）。接下來，作者簡單探索了肟酯的底物范圍。當肟2h中乙基被換為三氯乙基時，目標產物39的產率由71%降為43%；當換為芐基時，產物40產率降為48%；換為正己基時，產物41產率降為30%；換為環(huán)己基時，產物42產率為60%。當肟中苯環(huán)上帶有氟取代基時，目標產物的產率降低到61%。最后，作者嘗試了更為復雜的烯烴。雖然所展示的幾個復雜底物都是由天然產物獲得，但是底物中官能團相對簡單，并無特殊之處，所獲得的幾個天然產物衍生物產率中等（44-48, 42%-75%）。
圖3. 烯烴雙官能團化底物范圍研究。圖片來源：Nat. Catal.在完成了底物范圍評估后，作者對反應產物進行了衍生化研究（圖4a）。在以7 mmol規(guī)模獲得雙官能團化產物6a后，作者對其進行了衍生化。在酸性條件下，6a可以脫保護轉化為胺鹽49（96%）；在酸性脫保護和堿作用串聯(lián)的條件下，6a可以轉化為50（84%）；在酸性脫保護和堿性脫保護串聯(lián)的條件下，6a可以轉化為游離的氨基醇51（89%）；在堿性條件下，6a可以選擇性地脫保護形成醇52（84%）；當然，6a也可以進一步轉化為芳基醚53（87%）；在還原條件下，6a可以被還原為胺54（93%）。最后，作者利用該反應為關鍵步驟，成功地合成了兩類天然存在的氨基醇（56、58），顯示了該反應的實際應用價值（圖4b）。
圖4. 反應產物的衍生化。圖片來源：Nat. Catal.為了進一步探究該反應，作者進行了機理研究（圖5）。首先，作者測量了模板反應中所有化合物的紫外可見吸收光譜（圖5a）。結果表明只有光敏劑5在可見光區(qū)域有吸收，這也就說明了在模板反應中光敏劑5是吸光物質。進一步的對照反應表明（圖5b）在無光敏劑5參與的條件下，可見光并不能驅動該反應；當使用紫外光時，由于肟酯2h在該區(qū)域有微弱吸收進而可以被直接激發(fā)形成氮自由基和氧自由基，所以使用該條件也能得到目標產物，盡管收率較低；當向反應中加入一當量自由基捕捉劑TEMPO時，反應被完全抑制（圖5c）；當使用帶有雙鍵的肟酯2o作為底物時，反應生成了分子內關環(huán)產物59（圖5d）；最后，作者在無光照的條件下使用了不同的自由基引發(fā)劑，結果都不能引發(fā)該反應。這表明該反應是由光能所引發(fā)而非自由基引發(fā)劑（圖5e）；另外，作者也進行了交叉實驗。當使用兩種不同氧取代基及氮取代基的肟酯與苯乙烯進行反應時，獲得了四個不同的雙官能團化產物。這表明該反應體系中生成了獨立的氧自由基和氮自由基（圖5f）。基于這些對照實驗，作者提出了如下可能的反應機理。在可見光驅動下，光敏劑5被激發(fā)到三線態(tài)5*；后者通過能量轉移過程將肟酯2h激發(fā)到三線態(tài)2h*，隨后發(fā)生裂解反應形成氧自由基60和氮自由基61。由于氧自由基活性更高，因此它與雙鍵進行加成反應生成中間體62；后者與氮自由基61進行自由基偶聯(lián)反應形成最終產物（圖5g）。
圖5. 反應機理研究。圖片來源：Nat. Catal.
在這篇文章中，Glorius教授課題組報道了一個通過能量轉移原理實現(xiàn)烯烴雙官能團化的新反應。該反應利用了廉價的噻噸酮為光敏劑，通過設計新的肟酯，在溫和條件下獲得了帶有正交保護基的1,2-氨基醇化合物。該反應成功的關鍵包含以下幾點：光敏劑與肟酯的能量轉移，肟酯中較弱的氮氧鍵以及所設計肟酯較慢的脫羧副反應過程?？紤]到該反應條件溫和，原料及催化劑廉價易得，同時產物重要，可以預見該反應將在有機合成中發(fā)揮重要的作用。Metal-free photosensitized oxyimination of unactivated alkenes with bifunctional oxime carbonatesTuhin Patra, Mowpriya Das, Constantin G. Daniliuc, Frank GloriusNat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-020-00553-2
