蘭州大學(xué)涂永強(qiáng)、張曉明團(tuán)隊(duì)報(bào)道了有機(jī)催化烯胺自由基正離子誘導(dǎo)的不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)，能以良好的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及良好至優(yōu)秀的非對映選擇性得到一系列光學(xué)純α-季碳-δ-羰基環(huán)酮化合物。同時(shí)，作者成功地將該策略應(yīng)用于天然產(chǎn)物(+)-Cerapicol的全合成中。該成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202001100）。
季碳手性中心結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中，因此對該類結(jié)構(gòu)單元的高對映選擇性構(gòu)建成為不對稱合成化學(xué)的研究重點(diǎn)之一。烯丙醇的半頻哪醇重排反應(yīng)被認(rèn)為是合成含季碳手性中心化合物的一種可靠而實(shí)用的方法，但這種策略以往一般需要質(zhì)子、鹵化物或環(huán)氧化物等非碳親電試劑先與烯烴發(fā)生不對稱親電反應(yīng)，然后再誘導(dǎo)分子內(nèi)1,2-碳遷移過程最后生成含季碳手性中心的化合物(Scheme 1a)。隨著時(shí)代的發(fā)展，二甲基乙縮醛、β,γ-不飽和α-酮酸酯等碳親電試劑在半頻哪醇重排反應(yīng)中得到了一定的應(yīng)用，但這些反應(yīng)多半是消旋反應(yīng)，這極大的限制了含季碳手性中心化合物的合成。2013年，MacMillan課題組提出了有機(jī)-SOMO催化策略，并成功的將這種策略用于醛的α-烷基化反應(yīng)中(Scheme 1b)。受到MacMillan課題組提出的這種催化模式的啟發(fā)，蘭州大學(xué)涂永強(qiáng)、張曉明團(tuán)隊(duì)報(bào)道了有機(jī)催化烯胺自由基正離子誘導(dǎo)的不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)，能以良好的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及良好至優(yōu)秀的非對映選擇性得到一系列光學(xué)純α-季碳-δ-羰基環(huán)酮化合物(Scheme 1c)。同時(shí)，該課題組成功的將這種策略應(yīng)用于天然產(chǎn)物(+)-Cerapicol的全合成中。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以烯丙醇1a和正丁醛 2a為模板底物，通過對催化劑、溶劑、溫度以及氧化劑等反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，確定最優(yōu)的反應(yīng)條件（Table 1, entry 8）：20 mol％ Cat.2為催化劑，2.5 equiv Fe(phen)3(PF6)3為氧化劑，Na2HPO4為堿，DCE為溶劑，在-20 ℃條件下反應(yīng)24 h，能以71%的收率、94%的對映選擇性以及10:1的非對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對醛的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。各種取代的醛均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等至良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)的α-季碳環(huán)戊酮產(chǎn)物。產(chǎn)物的非對映選擇性則受到醛的末端取代基的影響較大，吸電子取代或芐基取代的醛的反應(yīng)產(chǎn)物的非對映選擇性較低，而α位為大位阻取代基的醛的反應(yīng)產(chǎn)物的非對映選擇性則較高。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者考察了各種取代的烯丙醇對反應(yīng)條件的適應(yīng)性（Table 3）。各種間位或?qū)ξ缓〈?/span>β-苯基烯丙醇、氧雜環(huán)丁醇以及環(huán)丙醇均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等至優(yōu)秀的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及中等至優(yōu)秀的非對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。理論上，由于苯環(huán)對芐位碳正離子的穩(wěn)定作用，含β-苯基的烯丙醇通常被認(rèn)為是反應(yīng)發(fā)生的必要條件，但β-甲基取代烯丙醇也能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以較低的收率、優(yōu)秀的對映選擇性和較低的非對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了證明反應(yīng)的實(shí)用性，作者進(jìn)一步考察了分子內(nèi)不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)(Scheme 2)。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，5a和5b均能發(fā)生分子內(nèi)不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)，能以中等的收率、優(yōu)秀的對映選擇性和非對映選擇性分別得到環(huán)戊酮6a和6b。此外，5c也能發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化/重排串聯(lián)反應(yīng)，但只能以較低的收率和非對映選擇性以及優(yōu)秀的對映選擇性得到螺環(huán)酮6c。其中，6b的絕對構(gòu)型可以通過其對甲苯磺酰腙衍生物的單晶結(jié)構(gòu)確定。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）含手性α-季碳的環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)存在于一些天然產(chǎn)物分子中(Scheme 3)。其中，(+)-cerapicol是一種具有三環(huán)倍半萜骨架的真菌代謝物，具有重要的合成價(jià)值。但到目前為止，關(guān)于這種天然產(chǎn)物的不對稱合成的報(bào)道只有一例，且該報(bào)道使用的拆分策略以及最后使用的非選擇性轉(zhuǎn)化步驟都極大地降低了(+)-cerapicol的合成效率。因此，針對該分子發(fā)展催化不對稱的合成路線將具有重要意義。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者以異丁醛為初始原料與(E)-1,3-二溴丁-2-烯7發(fā)生α-烯丙基化反應(yīng)，隨后經(jīng)歷Wittig同系化過程生成烯基溴化物9 (Scheme 4)。9的鋰鹽與環(huán)丁酮反應(yīng)可生成烯丙醇10。10脫除醛基保護(hù)，再進(jìn)行烯烴的區(qū)域選擇性還原反應(yīng)能以82％的收率得到烯丙醇5b。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使用30 mol％的催化劑2，5b能以67％的收率、96%的對映選擇性以及>20:1的非對映選擇性克級規(guī)模轉(zhuǎn)化得到6b。6b的對甲苯磺酰腙衍生物的單晶結(jié)構(gòu)顯示產(chǎn)物的環(huán)戊基為反式-氫構(gòu)型，盡管這與(+)-cerapicol的構(gòu)型不一致，但作者認(rèn)為通過α-差向異構(gòu)反應(yīng)調(diào)整6b的構(gòu)型即可保證最終得到產(chǎn)物的構(gòu)型與天然產(chǎn)物一致。因此，作者先將6b的醛基保護(hù)，再進(jìn)行酮α位的甲基化，能以55％的收率得到化合物11。11的醛基去保護(hù)后，在NaOMe的甲醇溶液中發(fā)生差向異構(gòu)/分子內(nèi)羥醛縮合串聯(lián)反應(yīng)生成產(chǎn)物12。其中，通過12的甲磺酸酯衍生產(chǎn)物14的單晶構(gòu)型可以確定12的構(gòu)型與(+)-cerapicol的構(gòu)型一致。通過對環(huán)化反應(yīng)的構(gòu)象分析，這步反應(yīng)的高立體選擇性便能得到很好地解釋 (Scheme 5)。在堿性條件下，烯醇A和B達(dá)到平衡。烯醇A若發(fā)生反應(yīng)是以能量較高的船式構(gòu)像參與環(huán)化反應(yīng)，而烯醇B（或其構(gòu)象C）則是以能量較低的椅式構(gòu)像參與環(huán)化反應(yīng)。無論是B構(gòu)像還是C構(gòu)像的羥醛反應(yīng)過程都與逆-羥醛反應(yīng)過程形成平衡，從而可以形成熱力學(xué)更穩(wěn)定的β-羥基酮12。然后，通過一鍋法，12的羥基轉(zhuǎn)化為硫代酸酯，非對映選擇性酮羰基還原為羥基得到13。最后，13發(fā)生Barton-McCombie自由基脫氧化反應(yīng)以88％的收率得到天然產(chǎn)物(+)-cerapicol。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：蘭州大學(xué)涂永強(qiáng)、張曉明團(tuán)隊(duì)報(bào)道了有機(jī)催化烯胺自由基正離子誘導(dǎo)的不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)，能以良好的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及良好至優(yōu)秀的非對映選擇性得到一系列光學(xué)純α-季碳-δ-羰基環(huán)酮化合物。同時(shí)，該課題組成功的將這種策略應(yīng)用于天然產(chǎn)物(+)-Cerapicol的全合成中。
