近日，上海有機所張國柱研究員課題組在Angew發(fā)表論文，報道了通過銅催化，實現(xiàn)炔烴和α-溴代酰胺之間的不對稱Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)。該方法使用兩種簡單易得的起始原料，以高對映選擇性的方式合成了具有重要應(yīng)用價值的β,γ-炔基酰胺衍生物。同時，雙噁唑啉二苯基苯胺（BOPA，L4）可作為有效的手性配體。此外，該反應(yīng)機理涉及烷基自由基的形成。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202000860
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在過渡金屬催化下，通過不對稱配體的調(diào)控，實現(xiàn)烷基親電試劑與預(yù)官能化親核試劑（如有機鋅、有機硼、格氏試劑和有機硅烷試劑）之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，是合成高對映體產(chǎn)物的高效方法之一。在此類反應(yīng)中，通過α-鹵代羰基及其衍生物（如腈、磺酸鹽、磷酸鹽、酰胺等）的偶聯(lián)反應(yīng)，可獲得具有價值的α-官能團化的羰基化合物。盡管對于羰基化合物中α-官能團化的C(sp3)和C(sp2)偶聯(lián)反應(yīng)已被大量研究，但對羰基化合物的C(sp)報道卻很少，可能是由于炔烴上易發(fā)生副反應(yīng)。此外，內(nèi)炔烴一直是天然產(chǎn)物、生物活性分子、功能材料中重要的結(jié)構(gòu)單元，因此，將C≡C引入體系中一直是研究的熱點。早在2003年，G. F. Fu課題組將催化量的鈀鹽、銅鹽與N-雜環(huán)卡賓配體結(jié)合，實現(xiàn)了末端炔烴與未活化伯溴（碘）化物的偶聯(lián)反應(yīng)。受此啟發(fā)，其他課題組也開始探索其它金屬/配體的催化體系，以實現(xiàn)仲烷基鹵化物和α-羰基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)。如雷愛文課題組，通過Pd-催化Stille和Suzuki反應(yīng)，實現(xiàn)了金屬炔化物（炔基錫烷和炔基三氟硼酸鹽）與α-鹵代羰基化合物的偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 1, eq. 1）。Oshima課題組，通過串聯(lián)自由基加成-斷裂過程，實現(xiàn)了鎵或銦的炔化物與α-鹵代羰基化合物的反應(yīng)。G. F. Fu課題組，使用Cu-催化經(jīng)卡賓中間體，實現(xiàn)了炔烴和重氮羰基化合物反應(yīng)。Nishikata課題組，開發(fā)了一種Cu-催化α-溴酰胺的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，合成了含有季碳中心的衍生物，其中炔化銅是關(guān)鍵的中間體。近期，李朝軍課題組通過光催化，實現(xiàn)了末端炔烴和α-羰基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)（eq. 2）。盡管已取得一定的進展，但據(jù)文獻查閱，關(guān)于末端炔烴與α-羰基鹵化物的不對稱Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)卻很少。劉心元課題組報道了在銅催化下，使用手性金雞納生物堿衍生的P,N-配體，實現(xiàn)了末端炔烴和外消旋烷基鹵化物之間C(sp3)-C(sp)的Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并且以α-溴酰胺作為底物，具有良好的收率和ee值（eq. 3）。鑒于α-炔基羰基化合物的重要性，仍需一種可從市售化合物（如炔烴和α-鹵代羰基化合物）直接合成具有高對映選擇性的α-炔基羰基化合物的手性催化體系。在此，上海有機所張國柱研究員課題組報道了銅催化的不對稱Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)，使用市售的α-鹵代酰胺與未官能化的末端炔烴作為底物，合成了多種β,γ-炔基酰胺衍生物（eq. 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以市售的N-芐基-2-溴-N-苯基丙酰胺b1與苯乙炔a作為模型底物，對反應(yīng)條件進行了篩選（Table 1）。當(dāng)使用不同取代基的Cbzbox配體（L1-L3）時，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物c1，但ee值很低（entries 1-3）。令作者驚訝的是，當(dāng)使用CuI作為催化劑，iPr-BOPA （L4）作為配體，K3PO4作為堿時，可以80%的產(chǎn)率獲得目標產(chǎn)物c1，ee值為76％（entry 4）。而使用L5時，表現(xiàn)出較低的對映選擇性，L6-L8對于當(dāng)前反應(yīng)無效。若將反應(yīng)溫度降低至-10 ℃時，可將ee值進一步提高至90％，收率不受影響（entry 9）。此外，作者發(fā)現(xiàn)，R2的取代基對于提高反應(yīng)的效率至關(guān)重要。當(dāng)使用含有1,3,5-三甲基苯取代b2底物時，在-10 ℃下與苯乙炔反應(yīng)生成c2，產(chǎn)率為84％，ee為94％（entry 11）。而使用b3和b4底物時，反應(yīng)效率有所下降，使用b5底物時則不反應(yīng)（entries 12-14）。
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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對α-溴代酰胺與各種炔烴底物范圍進行了考察（Table 2）。首先，作者選擇了一些芳基取代的炔烴，反應(yīng)均具有良好的兼容性，含有N,N-二甲基、甲氧基、烷基、鹵素等取代的芳基炔烴，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物c5-c13。除芳族炔烴外，烷基和環(huán)烷基取代的炔烴，也可獲得目標產(chǎn)物c14-c17。同時，甲硅烷基取代的炔烴，均以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物c18-c19。值得注意的是，含有羰基和四個連續(xù)的手性中心的3-乙炔基雌酮化合物，通過此方法進行修飾后，獲得產(chǎn)物c20，產(chǎn)率為70％，dr ＞ 20:1。
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此外，根據(jù)反應(yīng)條件的篩選，作者發(fā)現(xiàn)，含有2,4,6-三甲基苯基的α-溴代酰胺底物對于立體選擇性的控制至關(guān)重要。因此，作者將其固定，并對酰胺上的氮取代基R2進行了考察，含有富電子或缺電子的芐基（烷基）均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物c21-c28。同時，含有噻吩和萘取代基的底物也可得到相應(yīng)的產(chǎn)物c29和c30。隨后，作者對α-碳上的取代基R1范圍進行了擴展。當(dāng)α-烷基改為Et或nBu時，可獲得產(chǎn)物c31和c32，收率為72％-75％，ee值高達99％。但是，當(dāng)前的催化體系不能與其它α-溴羰基化合物反應(yīng)，如ɑ-溴代酸酯、α-溴腈等，均生成烯烴副產(chǎn)物。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了進一步了解反應(yīng)機理，作者進行了一些對照實驗（Scheme 2）。首先，通過CuX和苯乙炔制備乙炔銅中間體A1。在沒有BOPA配體或堿時，A1不會與b2反應(yīng)，表明這配體和堿對于偶聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要（eq. 5）。當(dāng)使用配體（1.0 eq）和K3PO4（1.0 eq）時，獲得67％收率的產(chǎn)物c2（ee為95％）。該結(jié)果表明A1可能是該反應(yīng)關(guān)鍵的中間體。同時，作者還向反應(yīng)體系中加入了TEMPO，僅需10 mol％即可終止反應(yīng)（eq. 6）。b18與苯乙炔反應(yīng)獲得少量順式環(huán)化產(chǎn)物d1（eq. 7），作為仲烷基自由基環(huán)化反應(yīng)的典型代表（反應(yīng)性和選擇性）。這些結(jié)果暗示在該反應(yīng)中可能產(chǎn)生自由基。與假設(shè)一致，當(dāng)以(S,S)-L4或(R,R)-L4作為手性配體時，會獲得相反對映體的產(chǎn)物，從而說明配體的構(gòu)型決定產(chǎn)物的構(gòu)型（eq. 8）。此外，(+)-b2與炔烴反應(yīng)良好，但殘留的溴化物的對映體純度顯著降低，表明烷基溴化物可快速消旋化（eq. 9）。
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根據(jù)上述實驗和相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理（Figure 1）。在堿性條件下，Cu(I)X與L進行配體交換，生成配合物Cu(I)L。隨后，與RC≡CH配位形成[LCu(I)(C≡CR)]-K+中間體A。緊接著，α-溴酰胺經(jīng)還原獲得銅(II)配合物LCu(II)(C≡CR)和烷基自由基B。最后，經(jīng)歷兩種可能的途徑，在path a中，烷基自由基與銅(II) 配合物經(jīng)氧化加成，生成銅(III)配合物C，再經(jīng)還原消除，生成目標產(chǎn)物，并再生催化劑。而在path b中，烷基自由基可直接與銅(II)配合物發(fā)生配位，從而獲得相同的結(jié)果。
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β,γ-炔基酰胺衍生物作為合成復(fù)雜分子通用的中間體，通過對其后期修飾則可進一步證明該反應(yīng)的實用性（Scheme 3）。如使用催化劑H2SiF6，可將TMS保護基去除，獲得末端炔烴產(chǎn)物e1，同時保持了對映體純度（eq. 10）。然而，用催化性TBD與c2反應(yīng)時，獲得橋連多環(huán)內(nèi)酰胺f1（外消旋形式）（eq. 11）。此外，通過酸性水合作用，可以容易地獲得1,4-二酮化合物g1（eq. 12）。
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總結(jié)：上海有機所張國柱研究員課題組報道了一種高效且通用的銅催化α-溴代酰胺與炔烴的不對稱Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，具有反應(yīng)條件溫和、原料廉價易得、底物范圍廣泛等優(yōu)點。同時，BOPA配體的使用是獲得高選擇性的關(guān)鍵。此外，該反應(yīng)機理涉及烷基自由基的參與。撰稿人：杉杉
