由于氟原子具有較小的原子半徑和較大的電負(fù)性，將氟原子引入到生物活性分子的特定位置可以有效地改善其物理化學(xué)性質(zhì)以及藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而可以有效地促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程。例如，將芐位的亞甲基（CH2）替換成CF2可以有效地改善藥物分子的代謝性質(zhì)。因此，發(fā)展將氟原子直接引入到特定位置的方法具有重要意義，可以為獲得具有治療效果的下一代藥物提供新的合成途徑。
近些年，發(fā)展多樣化的反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)含氟類(lèi)藥物分子的合成成為有機(jī)合成化學(xué)家研究的熱點(diǎn)。其中一個(gè)重要的策略就是對(duì)各種含氟合成子進(jìn)行探索。例如，偕二氟烯烴是一類(lèi)易于合成且具有重要價(jià)值的合成子，其可以進(jìn)行進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化而實(shí)現(xiàn)多種含氟結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。相對(duì)于非氟代烯烴，偕二氟烯烴展現(xiàn)出特殊的反應(yīng)活性：（1）反應(yīng)更易于發(fā)生在貧電子的氟原子所連接的碳原子上，得到α-官能團(tuán)化產(chǎn)物（Scheme 1）；（2）陰離子中間體可以通過(guò)β-F消除實(shí)現(xiàn)單脫氟產(chǎn)物的構(gòu)建（Scheme 1A）；（3）有機(jī)金屬中間體也可以通過(guò)β-F消除實(shí)現(xiàn)降解（Scheme 1B）。值得注意的是，在過(guò)渡金屬催化的偕二氟烯烴的合成轉(zhuǎn)化中，可以避免β-F消除過(guò)程的反應(yīng)例子相當(dāng)稀少，這需要其它的反應(yīng)策略來(lái)避免β-F消除過(guò)程從而得到含有二氟烷基類(lèi)結(jié)構(gòu)的化合物（Scheme 1C）。最近，美國(guó)俄勒岡州立大學(xué)的Paul Ha-Yeon Cheong教授和普渡大學(xué)的Ryan A. Altman副教授聯(lián)合報(bào)道通過(guò)Pd/Cu共催化體系，利用芳基磺酰氯作為芳基化試劑，實(shí)現(xiàn)偕二氟烯烴的芳基化反應(yīng)（Chem. Sci., DOI: 10.1039/d0sc05192f）。該反應(yīng)經(jīng)歷了一個(gè)β,β-二氟鈀中間體，其作為一個(gè)低能量的反應(yīng)路徑可以有效地避免β-F消除過(guò)程，從而得到二氟取代的產(chǎn)物（Scheme 1C）。論文第一作者為天津理工大學(xué)的袁克東副研究員。
（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）
作者首先以偕二氟烯烴1a和對(duì)甲基苯磺酰氯2a作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行探索。經(jīng)過(guò)一些列條件篩選，最優(yōu)條件為：使用5 mol% Pd(OAc)2為催化劑，10 mol% SIPr·Cl為配體，在CuCl/Li2CO3存在下，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，回流反應(yīng)24小時(shí)后以78%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3aa（Table 1）。值得注意的是，在條件篩選的過(guò)程中，產(chǎn)物3aa并沒(méi)有降解成單氟烯烴，甚至在120 ℃的高溫下也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物。
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隨后，作者對(duì)芳基磺酰氯的底物范圍進(jìn)行探索（Table 2）。數(shù)據(jù)表明，一系列芳基磺酰氯都可以很好地兼容此反應(yīng)。各種不同的官能團(tuán)包括鹵素、氰基、硝基、酯基、胺基、醚、硫醚以及雜環(huán)取代基都能在此體系下兼容。值得注意的是，利用此反應(yīng)條件進(jìn)行5 mmol規(guī)模的反應(yīng)時(shí)產(chǎn)率并沒(méi)有降低，證明此反應(yīng)是可以進(jìn)行放大量操作的。
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接下來(lái)，作者對(duì)一系列偕二氟烯烴的底物適應(yīng)性進(jìn)行探索（Table 3）。通常來(lái)講，各種偕二氟烯烴都可以很好地兼容此反應(yīng)過(guò)程。值得注意的是，膽固醇衍生物1o也可以利用此反應(yīng)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以61%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3oa，為非對(duì)映異構(gòu)體混合物（3.6:1）。此外，產(chǎn)物3oa的結(jié)構(gòu)也通過(guò)單晶衍射得到證實(shí)。
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最后作者結(jié)合控制實(shí)驗(yàn)以及文獻(xiàn)報(bào)道提出了反應(yīng)可能的機(jī)理（Fig. 1）。首先二價(jià)鈀與偕二氟烯烴配位，接著磺酰氯在鈀、CuCl和Li2CO3的共同作用下產(chǎn)生芳基自由基，并與二價(jià)鈀結(jié)合產(chǎn)生三價(jià)鈀中間體。三價(jià)鈀中間體經(jīng)歷隨后的β-H消除得到烯烴配位的PdIII-H物種。最后PdIII-H物種經(jīng)歷遷移插入和β-H消除過(guò)程的到二氟取代的產(chǎn)物。此外，作者通過(guò)DFT計(jì)算來(lái)驗(yàn)證反應(yīng)的催化循環(huán)過(guò)程，并證實(shí)反應(yīng)中β-H消除過(guò)程要優(yōu)先于β-F消除過(guò)程發(fā)生（Fig. 2）。
（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）
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總結(jié)：
俄勒岡州立大學(xué)的Paul Ha-Yeon Cheong和普渡大學(xué)的Ryan A. Altman聯(lián)合報(bào)道在Pd/Cu共催化下，利用芳基磺酰氯實(shí)現(xiàn)偕二氟烯烴的芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)可以兼容多種官能團(tuán)，并得到一系列芐位偕二甲基化的產(chǎn)物。反應(yīng)中鈀起到兩個(gè)關(guān)鍵作用：（1）促進(jìn)了具有挑戰(zhàn)性的C-C鍵的形成；（2）通過(guò)優(yōu)先發(fā)生β-H消除過(guò)程來(lái)抑制β-F消除過(guò)程的發(fā)生從而實(shí)現(xiàn)雙氟化產(chǎn)物的合成。
