（圖片來(lái)源：Chemical Science）
作者首先在可見(jiàn)光照射下，以嗎啉和氫化肉桂醛作為偶聯(lián)底物，以Ritter的CF3I·2 DMSO絡(luò)合物作為三氟甲基自由基的來(lái)源進(jìn)行反應(yīng)，并以NaBH(OAc)3作為還原劑終止反應(yīng)（Table 1）。在評(píng)估了溶劑和堿后，作者發(fā)現(xiàn)在含有4?分子篩和三乙胺的DMF溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)可生成近等摩爾量的仲烷基胺產(chǎn)物。在無(wú)堿條件下反應(yīng)，產(chǎn)物生成量顯著減少，這可能是由于在反應(yīng)條件下生成了氫碘酸副產(chǎn)物。如果沒(méi)有光則完全抑制了反應(yīng)，添加TEMPO也抑制了反應(yīng)，這支持了作者關(guān)于自由基過(guò)程的假設(shè)。
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接下來(lái)，作者評(píng)估了可見(jiàn)光催化下的羰基三氟甲基胺化反應(yīng)的合成潛力（Figure 2）。一系列仲烷基胺可以適用于該反應(yīng)，常見(jiàn)的一系列候選藥物中的環(huán)胺也是合適的底物，并以良好的收率提供β-三氟甲基叔烷基胺3a-3l。當(dāng)?shù)孜镆攵喾N官能團(tuán)時(shí)，反應(yīng)也可以順利進(jìn)行。含支鏈和直鏈烷基取代的胺以及包括氰基、吡啶和保護(hù)羥基在內(nèi)的各種官能團(tuán)反應(yīng)良好，以較高的收率生成相應(yīng)的叔胺3m-3q。接下來(lái)，作者用二苯基胺作為代表性的偶聯(lián)劑評(píng)估了醛組分的范圍。一系列功能化的線(xiàn)性醛可以很好地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的β-三氟甲基叔烷基胺。γ-支鏈醛的產(chǎn)物3t和3u的收率較高，這一結(jié)果表明，反應(yīng)不受烯胺中間體鄰位空間效應(yīng)的影響。作者研究發(fā)現(xiàn)，含有一系列官能團(tuán)的醛類(lèi)是合成化合物3r-3aa的有效偶聯(lián)底物。在反應(yīng)條件下，含富電子雜環(huán)的醛（3y、3z和3aa）可耐受該反應(yīng)。由于存在空間位阻，三氟甲基自由基在三取代烯胺上的加成反應(yīng)非常緩慢。鑒于二烷基胺存在于一系列小分子藥物和臨床前候選藥物中，因此，利用原料醛和三氟甲基碘化物對(duì)這些分子進(jìn)行修飾，進(jìn)而構(gòu)建三氟甲基叔胺在開(kāi)發(fā)新藥的應(yīng)用方面有著重要的意義。作者對(duì)五種含有二級(jí)胺結(jié)構(gòu)的藥物和藥物片段也順利進(jìn)行了羰基三氟甲基胺化反應(yīng)，得到了叔烷基胺3ab-3af。
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最后，作者展示了該三氟甲基化策略對(duì)于快速生產(chǎn)具有生物活性的小分子用以證明其潛在效用有著重要的意義。小分子叔胺農(nóng)藥丁苯嗎啉和苯銹定的叔胺中心的β位置有一個(gè)甲基，由于它們?cè)诒Ｗo(hù)全球谷物方面起重要作用，因此對(duì)于人類(lèi)的生產(chǎn)生活意義重大。由于丁苯嗎啉類(lèi)似物在宿主系統(tǒng)內(nèi)的代謝速度快，其抗侵襲性真菌感染（IFI）的體內(nèi)表現(xiàn)受到嚴(yán)重限制。因此，提高這些化合物的代謝穩(wěn)定性是防治IFI的一個(gè)活躍研究領(lǐng)域。作者以2,6-二甲基嗎啉和哌啶為仲胺底物，利用該羰基三氟甲基胺化反應(yīng)有效地取代了這些分子的甲基。在反應(yīng)條件下，三氟甲基丁苯嗎啉和苯銹定（4a）和（4b-d）的三氟甲基化產(chǎn)物很容易以良好的收率獲得，證明了該方法在藥物優(yōu)化中的潛在應(yīng)用（Figure 3）。
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總結(jié)：作者開(kāi)發(fā)了一種無(wú)金屬條件下，從原料醛、仲胺和易得的CF3自由基源快速構(gòu)建β-三氟甲基叔胺的策略。β-羰基三氟甲基化胺化反應(yīng)溫和且操作簡(jiǎn)單，能夠在復(fù)雜的環(huán)境中使用，并且能容易地構(gòu)建出藥物分子中的氟化叔胺片段。
