作為非活化的化學(xué)鍵，C?F鍵已被逐步地應(yīng)用于多種有機轉(zhuǎn)化中，這為發(fā)展新型合成方法提供了巨大潛力。到目前為止，化學(xué)家們報道了許多鎳催化的芳基化合物與親核試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。然而，以C?F鍵活化作為關(guān)鍵步驟的反應(yīng)仍局限于交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
在各種藥物、天然產(chǎn)物和生物活性分子中，異喹啉-1(2H)-酮是重要的活性結(jié)構(gòu)骨架。異喹啉酮的衍生物也可以作為關(guān)鍵中間體參與多種有機轉(zhuǎn)化。近些年來，研究人員發(fā)展出多種簡單高效的合成方法，其中一種直接方法是鎳催化的芳基酰胺與炔烴C?I/N?H環(huán)化反應(yīng)。近日，日本大阪大學(xué)Naoto Chatani和重慶大學(xué)藍宇教授合作報道了鎳催化的鄰氟芳基酰胺與炔烴的C?F/N?H環(huán)化反應(yīng)，以合成異喹啉酮衍生物（Scheme 1）。該路線的關(guān)鍵步驟是C?F鍵的活化。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c08512）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
研究初期，在Ni(cod)2和配體dtbbpy作用下，作者以2-氟苯甲酰胺1a與二苯乙炔2a為模型底物，在100 ℃下于1,4-二氧六環(huán)中反應(yīng)得到環(huán)化產(chǎn)物異喹啉3aa，NMR收率為97%（Table 1，entry 1）。隨后作者篩選了配體、堿、溫度等條件，發(fā)現(xiàn)在沒有配體的情況下，該反應(yīng)在40 ℃下進行六小時能以99%的收率順利得到所需產(chǎn)物3aa（entries 2-14）。此外，使用1當量的弱堿（如Cs2CO3）同樣可以97%的收率得到3aa（entry 16）。重要的是，該反應(yīng)中僅區(qū)域選擇性地活化鄰位C?F鍵，而不會形成活化鄰位C?H鍵的產(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了2-氟苯甲酰胺的底物范圍（Scheme 3）。鄰、間、對位連有多種官能團的2-氟苯甲酰胺衍生物都可以順利反應(yīng)，并以良好至優(yōu)異的收率得到異喹啉3ga?3xa。該反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團相容性，如甲氧基、氰甚至游離的氨基和羥基都是兼容的。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者還研究了炔烴的適用范圍（Scheme 4）。多種二（雜）芳基或者烷基乙炔都適用于該體系，以74%?94%的收率獲得異喹啉酮3ab?3af。不對稱炔烴2g則區(qū)域選擇性地形成異喹啉酮3ag。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于機理實驗和DFT計算結(jié)果，作者提出了一個可能的催化循環(huán)（Scheme 7）。首先，堿攫取酰胺1的NH質(zhì)子以生成酰胺鹽陰離子A，其與Ni(0)反應(yīng)形成配合物B，隨后B經(jīng)C?F鍵活化得到鎳環(huán)C。炔烴插入C中的C?Ni鍵得到七元鎳環(huán)D。最后，D經(jīng)還原消除得到異喹啉酮3，并且再產(chǎn)生活性的Ni(0)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總而言之：作者發(fā)展了鎳催化的鄰位氟取代的芳族酰胺與炔烴的C?F/N?H環(huán)化反應(yīng)，得到了一系列異喹啉酮衍生物，其中C?F鍵的活化是反應(yīng)的關(guān)鍵。該反應(yīng)條件溫和（60 ℃）且無需任何配體。
