離子對在不對稱催化領域有著廣泛應用。早在20世紀80年代，化學家將金雞納堿衍生的手性陽離子與活性陰離子中間體配對，實現(xiàn)了相轉移催化的對映選擇性控制，這一領域的許多后續(xù)發(fā)展都對不對稱有機催化領域產(chǎn)生了巨大的影響。在過去的十年里，化學家采用相反的策略，即使用手性陰離子與陽離子反應中間體相結合，也取得了巨大的成功，這種策略不僅在有機催化中有效，還能與過渡金屬催化劑有效地結合，巧妙地利用了催化循環(huán)中相對常見的陽離子過渡金屬配合物中間體。相比之下，陰離子過渡金屬配合物作為關鍵中間體的情況就少得多，大多局限于陰離子二膦酸雙過氧鎢酸鹽和過氧鉬酸鹽配合物（圖1A）。因此，手性陽離子與過渡金屬陰離子配合物相結合的潛力仍未得到充分的開發(fā)。C-H鍵硼基化反應具有多種用途，新的C-B鍵可以實現(xiàn)多種不同的轉換，但到目前為止，僅有兩例報道實現(xiàn)了芳烴的不對稱硼基化反應（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7205–7208; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 5334–5342），其中手性信息以常規(guī)的方式共價結合到配體骨架上，并且有一個導向基團將硼基引入鄰位。相比之下，若對映異構位點遠離新的立體中心，遠程創(chuàng)造手性則是一個巨大的挑戰(zhàn)。英國劍橋大學的Robert J. Phipps教授課題組在前期的工作中開發(fā)了一種帶有磺酸鹽基團的陰離子聯(lián)吡啶配體，通過磺酸鹽基團與底物之間的非共價相互作用（即氫鍵）實現(xiàn)了銥催化的芳烴的間位C-H鍵硼基化反應（圖1D，J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12759–12762; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13351–13355; ACS Catal., 2018, 8, 3764–3769）。最近，他們將前期工作中的非手性陽離子替換為衍生自奎寧的手性陽離子，并將其與聯(lián)吡啶陰離子銥配合物配對，實現(xiàn)了二芳基類底物遠程對映選擇性的C-H鍵硼基化反應。這也是迄今為止首次報道的手性陽離子與陰離子配體結合的過渡金屬催化的不對稱方法（圖1E）。相關成果發(fā)表于Science 上。
圖1. 手性陽離子與過渡金屬相結合策略。圖片來源：Science作者選擇對稱的二苯甲基酰胺2a作為模板底物，對離子對配體L·1進行了比較，其中手性陽離子1a-1i均衍生于由不同N-芐基取代的二氫奎寧（DHQ）（圖2A）。在四氫呋喃作為溶劑、L·1a或L·1b作為催化劑于室溫下反應時，分別得到31%和30%的ee值。隨后，作者嘗試改變離子對配體（L·1c-L·1i）中外部芳環(huán)上的取代基，發(fā)現(xiàn)叔丁基取代的L·1g能夠顯著提高ee值（73%）。接下來，作者篩選了反應的其他參數(shù)，最終確定了環(huán)戊基甲醚（CPME）為最優(yōu)溶劑，當溫度降低到-10 ℃時，反應活性仍很高，經(jīng)過氧化氫（H2O2）氧化后（利于后續(xù)純化），以72%的收率、96%的ee值得到相應的苯酚3a。然而，單硼基化產(chǎn)物3a′在反應過程中會進一步發(fā)生硼基化，產(chǎn)生對稱的二硼基化副產(chǎn)物，這在較高的轉化率中是不可避免的。值得注意的是，反應并非動力學拆分過程。
接下來，作者通過芳環(huán)上的不同取代基考察了反應的底物范圍（圖2B）。結果表明鹵素官能團具有較好的耐受性，如氯取代（3b）、溴取代（3d）和碘取代（3e）的底物均表現(xiàn)出較好的對映選擇性，而后者在鈀催化中通常是不兼容的。當?shù)孜锷?em>N-三氟乙酰基被N-乙?；鏁r，ee值僅有較小幅度的降低（3c）。另外，當?shù)孜锏谋江h(huán)間位被三氟甲氧基（3f）、酯（3g）和腈（3h）取代時，均具有較好的兼容性；同樣，被二氯（3i）和二氟（3j）取代的底物也能適用于該反應。然而，帶有供電子取代基的底物則表現(xiàn)出較低的反應活性（3-甲氧基取代的底物沒有轉化，3-甲基取代的底物轉化率< 5%），這可能是由于該反應溫度低于通常C-H鍵硼基化反應的溫度。當在室溫下反應時，能夠發(fā)生轉化但只有中等的選擇性。鑒于最初設計磺化聯(lián)吡啶配體是為了控制底物的區(qū)域選擇性，于是作者嘗試探究芳環(huán)鄰位取代底物的硼基化反應（圖2C）。實驗結果表明，鄰位氯取代的底物能夠以中等的收率（43%）、優(yōu)異的區(qū)域選擇性（rr = 10:1）得到間位硼基化產(chǎn)物3k，而對映選擇性略有降低（ee值為85%）；當使用標準的硼化配體dtbpy進行反應時，得到的區(qū)域異構體比例僅為1.6:1。鄰位溴（3l）、鄰位三氟甲基（3m）和鄰位三氟甲氧基（3o）取代的底物也具有同樣的表現(xiàn)。另外，由于氟原子體積小，間位氟取代的底物在使用標準配體時具有巨大的區(qū)域選擇性挑戰(zhàn)，但使用L·1g時則表現(xiàn)出了較高的區(qū)域選擇性（3n）。
P-手性化合物廣泛應用于催化和藥物化學中，因此通過遠程去對稱化來構建P-手性化合物將具有巨大的實用價值。鑒于對稱的二芳基膦酰胺含有一個前手性、構型穩(wěn)定的磷原子，因此作者選擇氮上帶有對甲氧基苯基的對稱二芳基磷酰胺為底物，在配體L·1g的條件下，以90%的ee值得到硼基化產(chǎn)物3p（圖3）。X單晶衍射顯示3p與上述酰胺系列具有類似的絕對構型。值得一提的是，N-取代基不僅僅局限于芳香基，如N-叔丁基取代的底物也能以95%的ee 值得到目標產(chǎn)物3q。與酰胺類底物相似，底物上的芳環(huán)可以耐受多種官能團，包括溴（3r）、酯（3s）、碘（3t）、三氟甲氧基（3u）、三氟甲基（3v）和腈（3w）。然而，在某些情況下，底物在反應條件下的溶解性較差，從而導致了較低的產(chǎn)率（如3s）。為了測試該催化劑能否同時影響此類型底物的區(qū)域選擇性和對映選擇性，作者選擇一種鄰位取代的對稱磷酰胺進行反應，但發(fā)現(xiàn)結果很差，這可能是由于鄰位取代的芳香環(huán)和體積龐大的季磷中心對底物產(chǎn)生構象影響，從而對關鍵的底物-配體相互作用產(chǎn)生不利因素。
圖4. 產(chǎn)物修飾和進一步實驗。圖片來源：Science很多情況下，通過引入新取代基而引起的電性差異可以實現(xiàn)產(chǎn)物之間的位點選擇性。于是，作者對二氯底物2b進行了硼基化和氧化反應后，得到了高產(chǎn)率、高對映選擇性的酚3b（圖4A，上圖）。在等量的四丁基氫氧化銨存在下，對3b進行了Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應，能夠以> 20:1的選擇性實現(xiàn)非酚芳香環(huán)的交叉偶聯(lián)。作者推測這是由于原位生成的酚類化合物較富電子，不利于同環(huán)上C-Cl鍵的氧化加成。另外，作者還對二酯底物2g進行硼基化、氰化反應，得到了產(chǎn)物6（圖4A，下圖），接著使用NaOH對6進行選擇性水解，然后與哌啶反應，最終以> 20:1的區(qū)域選擇性得到化合物7。為了進一步說明該方法的實用性，作者對配體L·1j進行了考察，它含有一個源自奎尼丁的非對映手性陽離子，這種配體能夠以90%的ee值生成(R)-3a（圖4B）。隨后，作者通過實驗探究了底物與配體之間的氫鍵相互作用（圖4C），N-Me取代的底物2x在標準條件下無法進行硼基化反應，當溫度升高到10 ℃時，ee值僅為8%，這凸顯了底物中氫鍵供體對于反應活性和選擇性的重要性。此外，作者用5,5’-二甲基聯(lián)吡啶和Br·1g代替離子對配體L·1g進行反應，得到消旋的產(chǎn)物，這表明配體和手性陽離子相結合才能實現(xiàn)反應的對映體選擇性。Robert J. Phipps課題組報道了一種衍生自奎寧的手性陽離子，將其與聯(lián)吡啶陰離子銥配合物配對，實現(xiàn)了含碳或含磷中心的二芳基類底物的遠程對映選擇性C-H鍵硼基化反應。還可以利用新取代基的電性差異實現(xiàn)產(chǎn)物的位點選擇性，因此作者預計這種手性陽離子將在不對稱有機合成中具有廣泛的應用前景。Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cationGeorgi R. Genov, James L. Douthwaite, Antti S. K. Lahdenper?, David C. Gibson, Robert J. PhippsScience, 2020, 367, 1246-1251, DOI: 10.1126/science.aba1120
https://www.x-mol.com/university/faculty/2583
