C-N鍵廣泛存在于化學分子中，因此C-N鍵的構建一直以來都是有機化學研究的熱點之一。氮賓化學具有悠久的研究歷史，其在C-N鍵的形成中具有獨特的優(yōu)勢。在過去的十年里，金催化的氮賓轉化在雜環(huán)的合成中顯示出了獨一無二的優(yōu)勢。在這方面，Ye、Hashimi、Liu和Gagosz課題組做出了突出的貢獻。另外，氮賓還可以發(fā)生C-H插入反應來形成C-N鍵，這一過程類似于卡賓的C-H插入反應，因此，氮賓化合物在構建含N分子的過程中是一種重要的合成子。盡管如此，在生成氮賓中間體時，往往需要過渡金屬及昂貴的配體、高溫或者強烈的紫外線照射等條件，這不利于綠色化學的發(fā)展。無需過渡金屬催化溫和地產生氮賓的條件至今報道較少。
咔唑及相應雜環(huán)化合物在天然產物中廣泛存在（Figure 1），如：Carprofen、Furostifoline、Atanisatin、Glycoborine、Siamenol 和 Clausine 家族。有效構建咔唑母環(huán)對于提高分子類藥性具有重要意義。另外，具有咔唑的聚合物在光敏劑及有機光伏器件方面也有著重要應用。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
因此，發(fā)展簡潔的方法來實現咔唑類化合物的合成得到了極大的關注。其中，主要的合成方法包括：1）分子間苯環(huán)的構建；2）不飽和體系的分子間環(huán)化；3）Pd催化的分子間偶聯(lián)反應；4）過渡金屬催化的分子內氧化C-H胺化反應；5）分子內芳基氮賓C-H插入反應。在這些方法中，氮賓的直接C-H插入是一類更具吸引力的方法。化學家常常采用2-疊氮二芳基作為氮賓前體，采用紫外光、激光、高溫或者金屬催化劑激發(fā)產生氮賓中間體。然而，這些方法均具有爆炸的危險，因此限制了其進一步的應用。最近，德國海德堡大學的A. Stephen K. Hashmi課題組報道了一種新型的分子間C-H胺化方法來合成咔唑類化合物，反應采用硫亞胺作為底物，條件溫和簡單。相關研究成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202000146）。
首先作者采用硫亞胺化合物2a為模板底物進行條件優(yōu)化（Table 1），通過對催化劑、光照強度等反應條件的優(yōu)化，作者最終確定了反應的最優(yōu)條件為：THF為溶劑，反應于光照條件下室溫反應，最終可以99%的收率得到目標產物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定反應最優(yōu)反應條件后，作者隨后對反應的底物范圍進行了擴展（Table2）。首先是鄰位芳基取代的底物，均能以高收率得到相應產物。Cl、甲基、叔丁基、苯基等基團均能兼容反應條件。對于Ar2間位有取代的底物，能以將近1:1的比例得到混合物。另外，反應條件對于鹵素取代的硫亞胺也能很好地兼容。除了咔唑類化合物，8H-噻吩并[2,3-b]吲哚、γ-咔啉等結構也可采用這個方法合成。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者采用相同條件對鄰位烯烴取代的底物進行了研究（Scheme1），幸運的是，這些底物均能以中等收率得到相應吲哚化合物。隨后，作者又對反應進行了放大，并應用此方法實現了Clausine C和Clausine N的合成（Scheme 2）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者采用相同底物比較了此方法與Rh催化方法的效率，通過反應時間的對比發(fā)現此方法反應更快、效率更高；通過氘代實驗（KIE）發(fā)現這兩種方法的限速步驟一致。
小結：A. Stephen K. Hashmi課題組采用芳基硫亞胺作為氮賓來源，發(fā)展了新型C-H胺化的方法。相比于之前的方法，該條件更加溫和、簡單、適用性更加廣泛，而且沒有爆炸的潛在危險，為咔唑化合物的合成提供了一種新的簡便合成方法。
