脂環(huán)胺中惰性C–H鍵向C–C或C–X鍵的轉(zhuǎn)化為功能性雜環(huán)的制備提供了有效的合成方法，而這些雜環(huán)普遍是活性天然產(chǎn)物和藥物的結(jié)構(gòu)單元。脂環(huán)胺的α-C-H鍵官能化方法通常與胺N-H鍵不相容，較遠(yuǎn)的C–H鍵功能化方法僅限于叔胺，N-芳基或N-?；?，超過(guò)一個(gè)環(huán)位置的同時(shí)官能化是罕見(jiàn)的，并且對(duì)于直接形成仲胺產(chǎn)物還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)。近日，美國(guó)弗羅里達(dá)大學(xué)Daniel Seidel課題組報(bào)道了一種實(shí)現(xiàn)仲脂環(huán)胺的區(qū)域選擇性β-C–H鍵功能化的策略，這種方法還可以在一次操作中引入多達(dá)三個(gè)取代基，不需要保護(hù)基或過(guò)渡金屬的參與。
現(xiàn)有的脂環(huán)族胺及其衍生物的β-C-H鍵官能化方法通常涉及烯胺或烯酰胺中間體的形成。通過(guò)叔胺的氧化轉(zhuǎn)化獲得的環(huán)內(nèi)烯胺可以通過(guò)適當(dāng)?shù)氖荏w（例如β-硝基苯乙烯）進(jìn)行β官能化，該方法還會(huì)引入一定程度的環(huán)不飽和度（Fig 1a）。胺（例如哌啶）的β-烷基化可以在釕催化劑存在下用伯醇實(shí)現(xiàn)，該過(guò)程同時(shí)發(fā)生胺的N-烷基化偶聯(lián)（Fig 1b）。在鈀催化劑存在下，α-金屬化的N-Boc胺可以進(jìn)行β-芳基化，且伴有一定量α-芳基化產(chǎn)物（Fig 1c）。保護(hù)脂環(huán)胺引入酰胺導(dǎo)向基在鈀催化下可以在特定位置發(fā)生C-H芳基化（Fig 1d）。無(wú)過(guò)渡金屬參與的縮合方法總是導(dǎo)致脂環(huán)胺N-烷基化并同時(shí)發(fā)生α官能化（Fig 1e）。促使作者研究的是N-鋰化吡咯烷與不可烯化的亞胺的反應(yīng)，使β-C-H功能化和芳構(gòu)化（Fig 1f）。受此啟發(fā)，Daniel Seidel課題組此前開(kāi)發(fā)了一種未保護(hù)脂環(huán)胺直接α-C-H官能化方法（Fig 1g），進(jìn)而發(fā)現(xiàn)烯胺2的β-C-H功能化方法（Fig1h）?；诖?，該課題組又發(fā)展出β-C-H功能化產(chǎn)物的α-C-H單和雙官能化（Fig 1i和1j）。發(fā)生這些轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵在于生成內(nèi)環(huán)1-氮雜烯丙基陰離子。
經(jīng)過(guò)優(yōu)化，作者確定了仲脂環(huán)族胺簡(jiǎn)單有效的β-官能化的條件（Table 1）。必需的單體環(huán)狀亞胺由N-鋰化胺和三氟苯乙酮原位制備，隨后用二異丙基氨基鋰（LDA）進(jìn)行質(zhì)子化反應(yīng)形成內(nèi)環(huán)1-氮雜烯丙基陰離子，該陰離子能與各種芐基，烯丙基和烷基鹵化物結(jié)合。用硼氫化鈉還原中間體亞胺后，通常以良好的產(chǎn)率獲得β-取代的胺。為便于產(chǎn)品分離，作者對(duì)大多數(shù)粗胺產(chǎn)品進(jìn)行了N-Boc保護(hù)。胺β-烷基化與一系列官能團(tuán)相容，包括鹵化物，腈，酯，醚，烯烴和不同的雜環(huán)。胺原料環(huán)的大小對(duì)反應(yīng)也無(wú)影響。在C4位上具有取代基的哌啶進(jìn)行了非對(duì)映選擇性的產(chǎn)物形成。2-甲基哌啶以良好的收率進(jìn)行區(qū)域選擇性β'-芐基化，以非對(duì)映異構(gòu)體的2.2：1混合物形式得到產(chǎn)物（±）-12u。
然后，作者對(duì)上述條件進(jìn)行修改（即通過(guò)添加有機(jī)鋰親核試劑來(lái)代替NaBH4還原步驟），可以制備范圍廣泛的α，β-雙官能化仲脂環(huán)族胺（Table2）。從容易獲得的母體雜環(huán)中以中等至良好的產(chǎn)率獲得雙官能化胺且在許多情況下都觀察到良好的非對(duì)映選擇性，除（±）-13n以外，所有非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物都易于分離。α，β-雙官能化仲胺產(chǎn)物是有價(jià)值的構(gòu)建基塊，可促進(jìn)獲取其他結(jié)構(gòu)多樣的化合物，例如，產(chǎn)物（±）-13r可以很容易地轉(zhuǎn)化為雙環(huán)叔胺（±）-14。
最后，作者試圖在單個(gè)操作中對(duì)三個(gè)環(huán)位置進(jìn)行官能化（Table 3），以進(jìn)一步證明方法對(duì)仲脂環(huán)族胺的C–H鍵官能化的能力。引入表2中概述的兩個(gè)取代基后，將N-鋰化（±）-13a中間體暴露于三氟苯乙酮中，然后添加正丁基鋰，即得具有三個(gè)不同取代基的α，β，α′-三官能化胺（±）-15a。取代基的位置可以簡(jiǎn)單地通過(guò)改變添加順序而改變，例如同分異構(gòu)體（±）-15b和（±）-15a的合成。用N-甲基哌嗪和偶氮烷成功進(jìn)行了相似的轉(zhuǎn)化，以提供相應(yīng)的三官能化產(chǎn)物（±）-15c和（±）-15d。盡管胺的三鍵C–H官能化的產(chǎn)率較低，但這對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)具有相當(dāng)大的實(shí)用性。
總結(jié)：Daniel Seidel課題組利用原位生成的環(huán)內(nèi)1-氮雜烯丙基陰離子作為關(guān)鍵中間體，開(kāi)發(fā)了用于仲脂環(huán)族胺的簡(jiǎn)便β-和多個(gè)C-H官能團(tuán)化方法。與大多數(shù)使單個(gè)C–H鍵官能化的方法相比，此方法不需要保護(hù)基團(tuán)或過(guò)渡金屬。
