通訊單位：上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 論文DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-020-19807-5 本研究發(fā)展了一種鎳催化N-芳基亞胺酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了手性α-芳基甘氨酸酯的高效不對(duì)稱合成，取得了最高98%的對(duì)映選擇性和2000的轉(zhuǎn)化數(shù)，并對(duì)部分產(chǎn)物進(jìn)行了衍生研究。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)了手性鎳氫物種，并依據(jù)計(jì)算化學(xué)結(jié)果提出了該氫化反應(yīng)的可行的催化循環(huán)機(jī)理。手性α-芳基甘氨酸及其衍生物在許多藥物及生物活性化合物的合成中扮演著非常重要的角色。過(guò)渡金屬催化α-芳基亞胺酯的不對(duì)稱氫化以其高原子經(jīng)濟(jì)性和高效性成為該類化合物最具工業(yè)化合成前景的合成方法。目前，過(guò)渡金屬催化亞胺酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)多集中在N-磺?；蛘攮h(huán)狀亞胺酯這類活性高、構(gòu)型單一的底物，且其氫化后的產(chǎn)物往往不能脫掉保護(hù)基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的手性α-芳基甘氨酸。而對(duì)于易脫除的N-對(duì)甲氧基苯基（PMP）取代的亞胺酯類底物，由于其存在Z/E-構(gòu)型混合物且活性較低，目前只有三例以貴金屬鈀、銠和銥為主的催化體系實(shí)現(xiàn)了較為有限的成果（S/C 最高1000）。此外，這些金屬在地殼中含量稀少，價(jià)格昂貴，且在藥物合成中有重金屬殘留等問(wèn)題，極大地限制了其在手性α-芳基甘氨酸酯合成中的應(yīng)用。本研究開(kāi)發(fā)的鎳催化不對(duì)稱氫化體系，實(shí)現(xiàn)了豐產(chǎn)金屬對(duì)非活化亞胺的高效不對(duì)稱催化合成手性α-芳基甘氨酸酯的研究。在N-PMP亞胺酯的不對(duì)稱氫化中，幾乎全部的Z/E-構(gòu)型混合物均能實(shí)現(xiàn)較高的對(duì)映選擇性。同時(shí)根據(jù)配位化學(xué)實(shí)驗(yàn)，揭示了該催化反應(yīng)活性鎳氫物種的來(lái)源，并基于此從理論層面上闡述了該反應(yīng)的催化循環(huán)過(guò)程。手性α-芳基甘氨酸及其衍生物骨架可應(yīng)用于許多藥物及生物活性化合物的合成中，其不對(duì)稱合成方法廣受關(guān)注。作為高效，最易工業(yè)化的不對(duì)稱氫化方法，目前只有貴金屬催化的不對(duì)稱氫化N-PMP亞胺酯，還未有有效的廉價(jià)金屬催化劑可以應(yīng)用。最近，上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌課題組報(bào)道了一種鎳催化不對(duì)稱氫化體系，用于高效制備手性α-芳基甘氨酸酯（圖一）。▲圖一：手性α-芳基甘氨酸酯骨架及其不對(duì)稱氫化合成
具體工作中，研究者以N-PMP亞胺酯作為模板底物開(kāi)始了探究，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行全面的篩選，當(dāng)Ni（OAc）2，（R,R）-BenzP*和三氟乙醇共同使用時(shí)，反應(yīng)可以獲得優(yōu)異的結(jié)果，實(shí)現(xiàn)了99%的轉(zhuǎn)化率和高達(dá)96%的對(duì)映選擇性。接著，研究者以優(yōu)化的反應(yīng)條件對(duì)底物范圍進(jìn)行了考察（圖二），該反應(yīng)對(duì)不同類型的底物均具有良好的選擇性和轉(zhuǎn)化率。苯環(huán)上含有不同吸電子或給電子取代基的底物、PMP基團(tuán)被其他芳基所取代的底物、α-芳基亞胺酰胺等底物都可以在該催化體系中進(jìn)行。同時(shí)，針對(duì)α-烷基亞胺酯類底物，該催化體系依然適用，例如，底物1am能夠順利氫化，以94%的產(chǎn)率，98%的ee值獲得用于生產(chǎn)殺菌劑甲霜靈的中間體。在底物和催化劑比例（S/C）的實(shí)驗(yàn)中，研究人員實(shí)現(xiàn)了S/C為2000/1條件下的克級(jí)實(shí)驗(yàn)，并通過(guò)脫除PMP基團(tuán)和后續(xù)衍生反應(yīng)獲得了多種上市藥物的活性中間體和廣泛應(yīng)用在催化反應(yīng)中的手性噁唑啉配體。研究者接著考察了鎳鹽和配體（R,R）-BenzP*的配位形式，通過(guò)核磁共振和高分辨質(zhì)譜，首次觀察到往往難檢測(cè)的金屬氫活性催化劑-手性鎳氫物種（圖三）。研究人員又對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，推測(cè)了反應(yīng)催化循環(huán)機(jī)理過(guò)程。通過(guò)反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵過(guò)渡態(tài)的理論計(jì)算，發(fā)現(xiàn)分子內(nèi)的弱相互作用在反應(yīng)中起到重要的立體控制作用。（圖四）。▲圖四：催化循環(huán)計(jì)算機(jī)理和過(guò)渡態(tài)的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)
該研究基于豐產(chǎn)過(guò)渡金屬鎳發(fā)展的手性催化劑，實(shí)現(xiàn)了高效的，高對(duì)映選擇性的N-芳基亞胺酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。該催化體系底物適用范圍廣，實(shí)現(xiàn)了克級(jí)規(guī)模反應(yīng)（S/C=2000）。后續(xù)機(jī)理研究揭示了反應(yīng)的催化劑配位模式和重要活性催化劑，催化過(guò)程中高的立體選擇性在底物靠近催化劑時(shí)產(chǎn)生。實(shí)現(xiàn)了這類底物由豐產(chǎn)金屬催化氫化的目的，為手性α-芳基甘氨酸的高效合成提供了一種綠色、廉價(jià)、便捷的方法。1) Dan Liu, Bowen Li, Jianzhong Chen, Ilya D. Gridnev, Deyue Yan and Wanbin Zhang*, Ni-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of N-Aryl Imino Esters for the Efficient Synthesis of Chiral α-Aryl Glycines. Nature Commun., 2020,11, 5935. 2) Yawen Hu, Jianzhong Chen, Bowen Li, Zhenfeng Zhang, Ilya D. Gridnev, and Wanbin Zhang*, Nickel-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 2-Amidoacrylates. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 5371-5375. 3) Bowen Li, Jianzhong Chen, Zhenfeng Zhang, Ilya D. Gridnev, and Wanbin Zhang*, Ni-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of N-Sulfonyl Imines. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7329-7334.張萬(wàn)斌課題組 (sjtu.edu.cn）：http://wanbin.sjtu.edu.cn
