Lisi He and Gavin Chit Tsui*
Org. Lett. 2016, 18, 2800-2803
DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00999
很多重要的藥物分子，包括抗HIV藥物依法韋侖(Sustiva)，抗抑郁藥物氟西汀(Prozac)和抗炎藥塞來昔布(Celebrex)等都有三氟甲基。由于三氟甲基(CF3-)的獨(dú)特性質(zhì)，將其引入到有機(jī)化合物中能提高藥物的生物利用度，親脂性，受體結(jié)合的選擇性以及代謝穩(wěn)定性。因此三氟甲基化方法蓬勃發(fā)展起來。盡管三氟甲基化炔在醫(yī)藥，農(nóng)藥和材料科學(xué)廣泛存在，相比在芳烴&雜環(huán)芳烴三氟甲基化所取得的進(jìn)展，炔烴三氟甲基化[C(SP)-CF3]尚處于起步階段。
>>>> 研究背景
盡管三氟甲基化炔在醫(yī)藥，農(nóng)藥和材料科學(xué)廣泛存在，相比在芳烴和雜環(huán)芳烴三氟甲基化所取得的進(jìn)展，炔烴三氟甲基化[C(SP)-CF3]尚處于起步階段。幾十年來，化學(xué)家發(fā)展了各種不同類型的向有機(jī)分子引入三氟甲基的反應(yīng)，但這些方法存在反應(yīng)條件苛刻、原料難得及選擇差等缺點(diǎn)。
近年來， 在金屬有機(jī)化學(xué)研究的推動(dòng)下，三氟甲基化反應(yīng)成為研究熱點(diǎn)并取得了重大突破。目前報(bào)道的合成含三氟甲基化合物的方法都是含三氟甲基的親核試劑與相應(yīng)的親電試劑反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)過程繁瑣,且受敏感的有機(jī)金屬影響。C-H鍵的直接轉(zhuǎn)換末端炔到C-CF3健將是一個(gè)更有吸引力的解決方案(Scheme1)。
本文介紹了一種用CF3H高效合成三氟甲基化炔的方法。相比以前文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)過的其他CF3源(TMSCF3, PhC(O)CF3, PhSOCF3)，本文報(bào)導(dǎo)的氟源三氟甲烷CF3H來價(jià)格低廉(來源于聚四氟乙烯樹脂Teflon生產(chǎn)中的副產(chǎn)物)，原子經(jīng)濟(jì)性高，無毒，是對環(huán)境友好(ozone-friendly) 的化工原料。 作者首先以2-ethynylnaphthalene為底物篩選了最佳反應(yīng)條件(Table1) CuCF3制備方法B (見下)，通入空氣，以TMEDA為配體，可以95%收率得到產(chǎn)物(方法9)。
末端炔如1a往往來自脫TMS保護(hù)的炔烴，在三氟甲烷來源CuCF3試劑含有三乙胺·3HF和KF，這也是經(jīng)典的脫TMS的條件。因此，我們設(shè)想這試劑可同時(shí)執(zhí)行脫TMS保護(hù)的炔硅基同時(shí)引入三氟甲基，節(jié)省處理端炔，特別是對于一些敏感和不穩(wěn)定末端炔烴。實(shí)驗(yàn)表明，TMS保護(hù)的炔((4-methoxyphenyl)ethynyl) trimethylsilane以90％產(chǎn)率順利的實(shí)現(xiàn)三氟甲基化 (Scheme 2)。這種一鍋法脫TMS且三氟甲基化的合成策略特別方便和高效。
底物的拓展研究 隨后作者在最佳反應(yīng)條件下，對底物進(jìn)行了擴(kuò)展, 文中實(shí)驗(yàn)的三十多個(gè)底物都給出了較好的產(chǎn)率 (Scheme 3)：
1.供電芳香炔比缺電子芳香炔收率好；
2.鹵代芳香炔也能很好的反應(yīng)；
3.鄰位取代基芳香炔、雜環(huán)和烷烴類炔都能取得相當(dāng)高的收率。
作者也對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了推演 (Scheme 4)：
[Cu(I)CF3]被空氣氧化成[Cu(II)CF3]，然后和二胺TMEDA配位以形成穩(wěn)定的Cu-CF3螯合物來增加銅的電子密度，化合物炔1在空氣存在下，與螯合物形成配合物4，它經(jīng)還原消除得到產(chǎn)物2；當(dāng)然，同時(shí)化合物炔1也可在[Cu(I)CF3]試劑下通過氧化形成自身偶聯(lián)二炔產(chǎn)物3。
綜上所述，使用廉價(jià)的工業(yè)原料三氟甲烷 (CF3H) 作為CF3源，形成空氣穩(wěn)定CuCF3試劑 (可規(guī)模制備)，與二胺配體四甲基乙二胺 (TMEDA) 螯合，在溫和條件下對端炔和TMS保護(hù)炔都能得到很好收率的三氟甲基炔烴化合物。此方法操作方便、收率高以及具有很好的底物兼容性，具有很好的應(yīng)用前景。
來源：覽博網(wǎng)
