結(jié)構(gòu)多樣化的寡糖及糖苷化合物在眾多生理及病理活動(dòng)中扮演重要角色，快速地獲得特定序列的寡糖是研究其發(fā)揮生理機(jī)能的關(guān)鍵。目前，快速、精確形成糖苷鍵的手段主要有酶法合成與化學(xué)合成兩種方法。盡管經(jīng)過(guò)優(yōu)化后的酶法合成具有極高的效率，但化學(xué)合成法由于具有操作更加簡(jiǎn)便、方式更加靈活的優(yōu)點(diǎn)，仍然是寡糖組裝的主流方法。其中，催化糖苷化的方法避免了化學(xué)計(jì)量促進(jìn)劑的使用，提供了快速、操作簡(jiǎn)便的方法以高效獲得結(jié)構(gòu)明確的糖苷類化合物（Scheme 1）。在眾多糖基給體中，氟苷給體具有較高的熱力學(xué)穩(wěn)定性，其不僅可以通過(guò)硅膠柱層析純化，還與糖化學(xué)中多種保護(hù)基和官能團(tuán)操作兼容。但是，氟苷的相對(duì)惰性也使得氟苷的催化糖苷化鮮有報(bào)道，其活化主要依賴于超量的親氟試劑，尋找高效的催化劑用于活化氟苷仍然是糖化學(xué)研究領(lǐng)域的難點(diǎn)之一。最近，美國(guó)密歇根大學(xué)安娜堡分校的John Montgomery教授課題組發(fā)現(xiàn)使用易得的有機(jī)硼試劑三-(五氟苯基)硼（B(C6F5)3）能高效催化糖基氟苷給體與硅醚受體的糖苷化反應(yīng)，該反應(yīng)能在催化劑負(fù)載量低至0.5 mol%的條件下進(jìn)行，且兼容常規(guī)的分子間糖苷化及基于苷元釋放的分子內(nèi)糖苷化反應(yīng)，并能通過(guò)與“一鍋法”糖苷化結(jié)合實(shí)現(xiàn)短鏈寡糖的快速組裝。相關(guān)工作發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c03165）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
通過(guò)催化手段實(shí)現(xiàn)糖基給體與硅醚受體的偶聯(lián)反應(yīng)難點(diǎn)通常在于給體的離去基團(tuán)需要Lewis酸進(jìn)行活化，而受體的Si-O鍵則需要Lewis堿進(jìn)行斷裂。熱力學(xué)上有利的Lewis酸-堿相互作用則會(huì)不可避免地導(dǎo)致催化劑失活（Scheme 2A）。（B(C6F5)3）獨(dú)特的受阻Lewis酸堿對(duì)（Frustrated Lewis Pair, FLP）特性使得其既能在平衡濃度下順利催化糖苷化進(jìn)行，又避免了富氧環(huán)境下的催化劑失活（Scheme 2B）。Toste等人報(bào)道了基于氟復(fù)原的硼催化的三氟甲基化反應(yīng)（Science 2017, 356, 1272?1275）。反應(yīng)中，（B(C6F5)3）通過(guò)氟攫取活化三氟甲基-金絡(luò)合物，隨后通過(guò)釋放氟離子完成了形式上Au(III)到Au(I)的還原消除（Scheme 2C）。基于上述基礎(chǔ)，作者認(rèn)為（B(C6F5)3）不僅能夠活化氟苷給體，還使得糖基受體中的硅醚能夠通過(guò)強(qiáng)烈的F-Si相互作用完成（B(C6F5)3）-F絡(luò)合物對(duì)糖基受體中硅醚的活化（Scheme 2D）。
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作者隨后對(duì)糖苷化反應(yīng)進(jìn)行了嘗試（Scheme 3），在5 mol%催化劑負(fù)載量下，糖苷化反應(yīng)能以高收率完成。在對(duì)眾多給體與受體的考察過(guò)程中，該反應(yīng)表現(xiàn)出對(duì)包括甘露糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、氨基葡萄糖、核糖和木糖給體良好的兼容性。同時(shí)，在糖化學(xué)中應(yīng)用廣泛的保護(hù)基在該反應(yīng)條件下保持穩(wěn)定。該催化劑同樣適用于糖基原酸酯的開(kāi)環(huán)重排反應(yīng)，為惰性糖基給體的糖苷化反應(yīng)提供了一種有效解決方案。此外，當(dāng)以羥基作為受體基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)依然能夠順利發(fā)生，但是反應(yīng)時(shí)間有所延長(zhǎng)，這可能是由于羥基會(huì)與催化劑發(fā)生絡(luò)合從而降低催化劑活性。
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作者認(rèn)為該糖苷化方法可以通過(guò)分子間糖苷化和基于苷元釋放的分子內(nèi)糖苷化實(shí)現(xiàn)立體多樣化的寡糖合成（Scheme 4）。作者以葡萄糖、甘露糖和鼠李糖作為給體，在給體2位引入?；?，通過(guò)鄰基參與效應(yīng)指導(dǎo)的分子間糖苷化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了含1,2-反式糖苷鍵二糖的合成。而當(dāng)給體2位通過(guò)硅醚與受體連接時(shí)，反應(yīng)則通過(guò)苷元釋放途徑進(jìn)行，以極高的立體選擇性實(shí)現(xiàn)了含1,2-順式糖苷鍵二糖的合成。因此，無(wú)需調(diào)整3,4,5位基團(tuán)，僅通過(guò)2位基團(tuán)的調(diào)整，作者實(shí)現(xiàn)了單一催化體系下的立體多樣化糖苷鍵形成。
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接下來(lái)，作者嘗試將該方法用于“一鍋法”糖苷化策略（Scheme 5）。作者發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)的受體活性僅與硅醚的穩(wěn)定性有關(guān)，而不依賴于羥基內(nèi)在的親核性。因此，通過(guò)調(diào)整受體中硅基的位置與氟苷給體的加料順序，作者實(shí)現(xiàn)了“一鍋法”寡糖的高效組裝，通過(guò)高度匯聚的路線，作者完成了六糖34的合成。
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為了進(jìn)一步提升反應(yīng)實(shí)用性，作者對(duì)催化劑進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化（Scheme 6A）。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)催化劑負(fù)載量低至0.5 mol%，反應(yīng)依然能高效進(jìn)行，以89%的收率實(shí)現(xiàn)二糖1a的合成，而通常的催化糖苷化方法需要10-50 mol%的催化劑以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。此外，市售的（B(C6F5)3）一水合物同樣能夠催化反應(yīng)進(jìn)行，在敞口條件下，1g的規(guī)模下，1a能以87%的收率合成。由于（B(C6F5)3）一水合物對(duì)空氣和濕氣具有較高的穩(wěn)定性，該催化劑進(jìn)一步提升了反應(yīng)的可操作性。
作者最后對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了理論計(jì)算（Scheme 6B）。（B(C6F5)3）迅速通過(guò)TS1攫取給體上的氟原子生成離子對(duì)36；在形成加成物37后，硅醚通過(guò)TS2對(duì)37進(jìn)行決速加成生成38；（B(C6F5)3）-F陰離子發(fā)生氟轉(zhuǎn)移形成穩(wěn)定的Si-F產(chǎn)物并生成糖苷化產(chǎn)物，同時(shí)釋放出催化劑。
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總結(jié)：
美國(guó)密歇根大學(xué)安娜堡分校的John Montgomery教授課題組發(fā)展了一種（B(C6F5)3）催化的氟苷給體與硅醚受體的高效糖苷化反應(yīng)。該反應(yīng)能在低催化劑負(fù)載量下順利發(fā)生，具有條件溫和的優(yōu)點(diǎn)，并能兼容多種重要保護(hù)基和官能團(tuán)。作者通過(guò)調(diào)節(jié)糖苷化反應(yīng)途徑，實(shí)現(xiàn)了該催化體系下立體多樣化的糖苷鍵形成，豐富了催化條件下立體多樣化的糖苷化反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)給體的活性只與硅醚的活性相關(guān)而不依賴于羥基自身的親核性。結(jié)合“一鍋法”糖苷化策略，作者實(shí)現(xiàn)了寡糖的快速組裝。相信該方法在寡糖合成中會(huì)得到廣泛應(yīng)用。
