Org. Lett. 2015, 17, 3738?3741
過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)給有機(jī)合成領(lǐng)域帶來了革命性的變化，但傳統(tǒng)的偶聯(lián)反應(yīng)需要使用金屬有機(jī)化合物作為親核試劑，如機(jī)硼酸試劑、有機(jī)鋅試劑和吉拉德試劑等，從而限制了此類反應(yīng)的應(yīng)用。為了改進(jìn)這一缺陷，直接使用C-H鍵作為親核試劑成為了這一領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)。
雖然有很多方法可以實(shí)現(xiàn)sp3C-H鍵直接官能團(tuán)化，但位置選擇性在不活潑的sp3碳上氟化是一個(gè)挑戰(zhàn)。比起活潑的sp3鍵，此類氟化更容易在芐位或烯丙位進(jìn)行。本文報(bào)道了鈀催化二齒胺基團(tuán)導(dǎo)向的位置選擇性在不活潑C-H鍵的氟化α-氨基酸衍生物或脂肪酰胺反應(yīng)。
作者對酰胺β位C(sp3)-H鍵選擇性氟化反應(yīng)時(shí)的導(dǎo)向試劑, 氟化劑，催化劑，添加劑，溶劑等進(jìn)行了研究(Scheme1)：
首先從導(dǎo)向試劑的選擇開始。雖然8-氨基喹啉在轉(zhuǎn)金屬催化C-H鍵官能團(tuán)化時(shí)常被用模板底物來研究，但是其在親電氟化試劑存在下可能發(fā)生芳基親電取代反應(yīng)。所以作者選擇了二齒胺2-吡啶異丙胺（PIP）作為模板底物來研究；
催化劑對此反應(yīng)有顯著的影響, 在本文測試的四種催化劑Pd(TFA)2， Pd(acce)2， PdCl2， Pd(OAc)2中， Pd(OAc)2反應(yīng)效果是最好的；
在對四種氟化劑研究中發(fā)現(xiàn)Selectfluor作為氟化試劑是最好的，其它幾種嘗試的氟化劑效果不理想；
不同溶劑對反應(yīng)的收率也有影響，溶劑選用二氯乙烷和異丁腈混合溶劑時(shí)，反應(yīng)最佳；
添加化學(xué)計(jì)量的AgOAc或Ag2CO3能顯著提高收率，特別是額外再加入Mn(OAc)2 或
Fe(OAc)2后收率進(jìn)一步得到了提高。
最終確定最優(yōu)反應(yīng)條件：以10mol%Pd (OAc)2為催化劑， Selectfluor (2.5eq)為氟化劑, 以Ag2CO3(2.0eq) /Fe(OAc)2(1.0eq) 為添加劑, 在DCE/iPrCN體系中,150oC 反應(yīng), 14h, 分離后產(chǎn)率為76 %(d:r=7:1)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示，由于五元環(huán)狀鈀配合物的形成，反應(yīng)位置選擇性發(fā)生在酰胺β位。另外，由于偏好anti-非對映異構(gòu)體，反應(yīng)的非對映選擇性較高，這在之前的同類研究中是沒能實(shí)現(xiàn)的。
優(yōu)化好反應(yīng)條件后，文章對底物展開了拓展研究(Scheme2)。在一系列鏈狀和環(huán)狀的氨基酸底物上都獲得良好的收率和高非對映選擇性。在有競爭性的芐基基團(tuán)時(shí)，結(jié)果顯示在β位F化仍是占優(yōu)勢的。
隨后將底物范圍拓展到非氨基酸類的脂肪酰胺，無論是線性還是樹枝狀脂肪酰胺，都有中等及以上的收率。
為了擴(kuò)展此反應(yīng)的應(yīng)用，保護(hù)基團(tuán)（Phth）和導(dǎo)向基團(tuán)（PIP）可以通過下面的方法高收率的得到脫保護(hù)產(chǎn)物（Scheme 4）。
作者也對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測，鈀催化選擇性氟化酰胺β位的可能反應(yīng)機(jī)理如下。1.Pd 插入形成中間體A； 2.C-H 活化生成中間體B；3. 氧化加成生成中間體C；4. 還原消除得到產(chǎn)物且Pd催化劑繼續(xù)參與下一個(gè)循環(huán)反應(yīng)。 Ag2CO3在反應(yīng)中的機(jī)理雖說不是非常的明確，但一般認(rèn)為它參與了配體交換，且在C-H消除步驟中作為堿參與反應(yīng)。 Fe(OAc)2參與了在形成中間體D過程中促進(jìn)了Pd（II）的釋放。添加劑的加入大大的提高了反應(yīng)的收率。
綜上所述，本文介紹了一種酰胺β位C(sp3)-H鍵鈀催化選擇性氟化方法。此方法能夠高選擇性、高效地合成酰胺β位為F的精密骨架復(fù)雜化合物。在導(dǎo)向基團(tuán)（PIP）存在下，高選擇性發(fā)生在氨基酸或酰胺的β位不活潑sp3C-H鍵。同時(shí)該方法很好的官能團(tuán)容忍性，鏈狀/環(huán)狀的氨基酸和脂肪酰胺都能反應(yīng)，具有非常好的應(yīng)用前景。
來源：覽博網(wǎng)
