該文獻(xiàn)報(bào)道了一種通過(guò)酰胺鍵合的1,6-烯炔的對(duì)映選擇性硼氫化/環(huán)化反應(yīng)，不對(duì)稱合成含全碳四元立體中心的手性硼酰官能化的γ-內(nèi)酰胺。這些富含對(duì)映體的γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物可以很容易地轉(zhuǎn)化為各種環(huán)狀和非環(huán)的其他手性γ-內(nèi)酰胺、吡咯烷-2,3-二酮、β-氨基酸-羧酸酐和β-氨基羧酸酰胺。
許多具有生物活性的天然產(chǎn)物和合成的有機(jī)化合物中都含有碳四元立體中心。獲得這些四元碳中心的合成方法包括從天然手性庫(kù)中進(jìn)行手性合成、對(duì)稱四元含碳分子的不對(duì)稱化和對(duì)映選擇性C?C鍵形成反應(yīng)。在這些方法中，通過(guò)C?C鍵形成反應(yīng)來(lái)催化立體選擇性的構(gòu)建全碳四元碳中心尤其困難，因?yàn)樗鼈兙哂袚頂D的性質(zhì)。因此，開發(fā)用于構(gòu)建全碳四元立體中心，特別是允許多功能衍生獲得一系列結(jié)構(gòu)多樣的化合物的功能化立體中心的立體選擇性方法仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性但值得期待的任務(wù)。
手性γ-內(nèi)酰胺骨架是多種生物活性化合物的核心結(jié)構(gòu)的一部分，由于酰胺官能團(tuán)的多功能化學(xué)性質(zhì)，γ-內(nèi)酰胺也可作為制備N-雜環(huán)化合物的有用構(gòu)件。盡管已經(jīng)開發(fā)了許多制備手性γ-內(nèi)酰胺的對(duì)映選擇性方案，含全碳四元立體中心的γ-內(nèi)酰胺類化合物的對(duì)映選擇性合成方法卻非常有限?？紤]到有機(jī)硼化物在化學(xué)合成中的廣泛應(yīng)用，作者致力于發(fā)展一種對(duì)映選擇性的方法來(lái)制備含有全碳四元立體中心的硼基官能化的手性γ-內(nèi)酰胺。
1,6-烯炔的對(duì)映選擇性環(huán)異構(gòu)化和還原環(huán)化反應(yīng)被廣泛用于制備手性五元環(huán)化合物，并且只有有限數(shù)量的反應(yīng)能生成含有全碳四元立體中心的產(chǎn)物。為了開發(fā)包含全碳立體中心的手性冰片官能化γ-內(nèi)酰胺的不對(duì)稱合成，作者設(shè)想含內(nèi)炔和末端偕二取代烯烴單元的酰胺化1,6-烯炔可以進(jìn)行鈷催化硼氫化/環(huán)化反應(yīng)以形成所需的硼化γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物（式1）。
一旦實(shí)現(xiàn)，這些反應(yīng)的γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物應(yīng)具有多種化學(xué)反應(yīng)性，因?yàn)樗鼈兙哂卸鄠€(gè)反應(yīng)基團(tuán)，如α、β-不飽和度、酰胺和硼酰官能團(tuán)。這些酰胺鍵合的1,6-烯炔最近被用于鈀催化的非對(duì)稱加氫鹵化制備外消旋鹵代δ-內(nèi)酰胺。在本文中，作者報(bào)道了首次催化對(duì)映選擇性合成包含全碳立體中心的手性硼酰官能化γ-內(nèi)酰胺。作者還證明了手性γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)品可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為一系列具有全碳四元立體中心的環(huán)狀和無(wú)環(huán)小分子。
作者首先確定了選擇性鈷催化劑和酰胺鏈1,6-烯炔1a與HBpin反應(yīng)的可靠條件。作者對(duì)Co(acac)2和手性雙膦配體原位合成的幾種鈷催化劑進(jìn)行了研究。一般來(lái)說(shuō)，這些反應(yīng)是在1.3當(dāng)量的HBpin存在下，以1a為限制試劑的3mol%鈷催化劑進(jìn)行的，所選實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。由Co(acac)2和（R，R）-quinoxP*組合催化的反應(yīng)以較高的產(chǎn)率產(chǎn)生了硼?；摩?span style="font-family: "Times New Roman";">-內(nèi)酰胺2a，但僅具有適度的對(duì)映選擇性（65%ee，
表1中的條目1）。用Co(acac)2和其他雙膦（如（R）-C3 tunephos、（R）-segphos、（S，S）chiraphos、（R，R）-BDPP和（R，R）-Me ferrocelane生成的催化劑進(jìn)行的反應(yīng)具有低到中等的對(duì)映選擇性（表1中的條目2-6）。令作者高興的是，Co(acac)2和(R,R,S,S)-duanphos或(S,S)-phbpe催化的反應(yīng)發(fā)生了1a的完全轉(zhuǎn)化，并以高的對(duì)映選擇性高產(chǎn)出2a（表1中的條目7和8）。對(duì)Co(acac)2和(R,R,S,S)端磷在各種溶劑中催化的反應(yīng)的進(jìn)一步研究（表1中的條目8?11）表明，在CH3CN中進(jìn)行的反應(yīng)提供了88%產(chǎn)率和92% ee的2a（表1中的條目11）。
在有效的催化劑和確定的條件下（表1中的條目11），作者研究了從丙酰胺中提取的經(jīng)過(guò)鈷催化的不對(duì)稱硼氫化/環(huán)化反應(yīng)的1,6-烯炔的范圍，結(jié)果列于表2中。在室溫下，在3 mol% Co(acac)2和(R,R,S,S)-端基存在下，在氮（1a?1h）或烯丙基（1i?1m）上含有各種脂肪族或芳香族取代基的n-烯丙基-3-苯基丙烯酰胺在室溫下與HBpin平穩(wěn)反應(yīng)，相應(yīng)的對(duì)映體富集γ-內(nèi)酰胺（2a?2m）以高產(chǎn)率（81?92%）和高對(duì)映選擇性（85?97%ee）產(chǎn)生。含仲酰胺的1,6-烯炔類化合物不經(jīng)歷這種鈷催化反應(yīng)。此外，作者還發(fā)現(xiàn)O-或N-系鏈的1,6-烯炔也能反應(yīng)生成相應(yīng)的具有高對(duì)映選擇性的環(huán)狀產(chǎn)物（2n?2p）。
表2中的數(shù)據(jù)表明，取代基在1,6-烯炔的氮上的立體性質(zhì)對(duì)該反應(yīng)的對(duì)映選擇性有顯著影響。例如，氮原子周圍空間位阻增加的底物反應(yīng)時(shí)，對(duì)映選擇性略有降低（2a?2d）。烯烴部分含有電子和空間變化芳基的底物也具有高對(duì)映選擇性（2i?2k）。此外，所確定的催化劑和條件對(duì)制備具有第三立體定向中心（2l）的γ-內(nèi)酰胺也是有效的。
隨后，作者研究了炔基上含有不同芳基的底物，用于該鈷催化不對(duì)稱硼氫化/環(huán)化反應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)表3。一般情況下，一系列酰胺鍵連接的1,6-烯炔類化合物含有對(duì)位、間位或鄰位取代的芳基乙?；恢梅磻?yīng)得到高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性的手性γ-內(nèi)酰胺（2q?2u）。這種不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性，各種反應(yīng)基團(tuán)，如氟（2w）、氯代（2v和2x）、溴代（2y）、縮醛（2aa）、酰胺（2ab）、羧酸酯（2ac和2ad）、氰基（2ae）和吡吶醇硼酸酯（2af）都與所確定的反應(yīng)條件相容。此外，含氮和含硫雜芳基的1,6-烯炔也具有較高的對(duì)映選擇性（2ag和2ah）。然而，含有與炔基單元結(jié)合的烷基的N-烯丙基丙酰胺不經(jīng)歷這種鈷催化的硼氫化/環(huán)化反應(yīng)。
方案1總結(jié)了這種以鈷催化方法合成的全碳立體中心的合成效用。
在克量級(jí)上對(duì)映選擇性合成2a，產(chǎn)率為80%，ee為92%（方案1A）。手性烷基硼酸酯2a經(jīng)過(guò)一系列的立體定向轉(zhuǎn)化而不損失對(duì)映體純度。例如，2a可被過(guò)氧化氫氧化生成手性醇3，產(chǎn)率為86%（方案1B）。2a與LiCH2Cl的同系化反應(yīng)以45%的產(chǎn)率產(chǎn)生手性烷基硼酸酯4(方案1C)。。用乙烯基溴化鎂進(jìn)行2a的烯基化反應(yīng)，以82%的產(chǎn)率得到烯烴5（方案1D）。烷基硼酸鹽2a還經(jīng)過(guò)Pd催化與溴苯的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到產(chǎn)物6，產(chǎn)率為76%（方案1E）。此外，化合物6可以以80%的產(chǎn)率和92%的ee轉(zhuǎn)化為手性pyrolidin -2,3-二酮7（方案1F）?；衔?span style="font-family: "Times New Roman";">7容易與間氯苯甲酸進(jìn)行Baeyer?Villiger氧化，以幾乎定量的產(chǎn)率生成β-氨基酸N-羧酸酐8（方案1G）。β-氨基酸N-羧酸酐是一種多功能電泳劑，可與多種親核胺反應(yīng)。例如，化合物8容易地反應(yīng)出β-氨基羧酸酰胺9，產(chǎn)率為87%，ee為92%（方案1H）
為了深入了解這種鈷催化的全碳立體中心的構(gòu)建，作者進(jìn)行了一些氘標(biāo)記和對(duì)照實(shí)驗(yàn)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，1a與DBpin反應(yīng)得到84%產(chǎn)率的2a-d1，2a-d1中的氘原子位于乙烯基碳上（方案2a）。為了測(cè)試烯炔對(duì)鈷催化劑的螯合作用，作者進(jìn)行了含酰胺內(nèi)炔10和偕取代烯烴11的硼氫化反應(yīng)（方案2B，C）。炔烴10在標(biāo)準(zhǔn)條件下的反應(yīng)提供了71%產(chǎn)率的硼酸乙烯酯12，而另一個(gè)區(qū)域異構(gòu)體12′以<5%的產(chǎn)率形成（方案2B）。炔烴10硼氫化的區(qū)域選擇性與2a中炔烴單元硼氫化的區(qū)域選擇性相反。此外，取代偕烯烴11的硼氫化反應(yīng)非常緩慢，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，產(chǎn)物13的產(chǎn)率小于5%（方案2C）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，烯炔1a與鈷催化劑具有螯合作用。
在這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，作者提出了一種鈷催化合成手性含硼的γ-內(nèi)酰胺的途徑（方案2D）。在手性配體L*存在下，用HBpin活化Co(acac)2生成手性Co(I)?H物種（L*）Co?H。烯炔1a與（L*）Co?H 螯合形成中間體I?A，然后將螯合烯炔的炔基插入Co?H，生成乙烯基鈷物種I?B。隨后，I?B的烯烴基團(tuán)的分子內(nèi)、對(duì)映選擇性遷移插入生成烷基鈷中間體I?C，然后與HBpin反應(yīng)，生成手性γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物并再生手性Co(I)-H物種(L*)Co?H。1a中炔烴單元的硼氫化反應(yīng)未形成乙烯基硼酸酯14，這表明I?B中烯烴單元的分子內(nèi)插入速率顯著高于I?B與HBpin的反應(yīng)。
在本論文中，作者提出了一個(gè)通過(guò)酰胺鍵合1,6-烯炔的鈷催化硼氫化/環(huán)化反應(yīng)來(lái)制備含全碳四元立體中心的手性硼酰官能化γ-內(nèi)酰胺的有效對(duì)映選擇性方案。這些手性硼酰官能化的γ-內(nèi)酰胺可以很容易地轉(zhuǎn)化為各種環(huán)狀和非環(huán)手性分子，如手性γ-內(nèi)酰胺、吡咯烷-2,3-二酮、β-氨基酸N-羧酸酐和β-氨基羧酸酰胺。因此，這種鈷催化對(duì)映選擇性方案提供了一種通用的方法來(lái)制備各種用于化學(xué)合成的含有全碳四元立體碳的結(jié)構(gòu)單元。
DOI: 10.1021/jacs.8b06814
