使用交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備季碳中心已被確定為有機(jī)合成中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。使用叔烷基有機(jī)金屬親核試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)高度擁擠的季碳中心直接可靠的方法。叔烷基硼化合物由于其高化學(xué)穩(wěn)定性和廣泛的可用性而成為特別的有機(jī)金屬試劑（圖1A）。然而，使用叔烷基硼的交叉偶聯(lián)仍處于起步階段，特別是叔烷基硼與烷基親電試劑之間的C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯(lián)。過(guò)渡金屬催化的障礙是位阻親核試劑的緩慢轉(zhuǎn)金屬化和原位生成的烷基金屬絡(luò)合物的β-氫消除。烷基硼在適當(dāng)堿的存在下通過(guò)形成硼酸鹽物種而充當(dāng)烷基陰離子。但是，使用硼酸類物質(zhì)的交叉偶聯(lián)方法尚不完善（圖1A）。例如，Aggarwal課題組證明了使用有機(jī)鋰試劑作為堿，三取代的烯丙基硼酸酯和活化的烷基親電試劑之間的SE2'型C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯(lián)（圖1B）。Morken課題組發(fā)現(xiàn)由1,1-二硼烷基烷烴和醇鹽堿衍生的硼酸鹽絡(luò)合物可以通過(guò)烷基鹵化物進(jìn)行脫硼化C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯(lián)（圖1C）。另一方面，使用叔烷基硼酸酯種類的過(guò)程尚未應(yīng)用于C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯(lián)?；诖?，HirohisaOhmiya教授課題組報(bào)道了使用芐基有機(jī)硼酸酯的烷基或芳基親電試劑的叔烷基化交叉偶聯(lián)（圖1D）。該反應(yīng)包括在醇鹽堿的存在下由有機(jī)硼酸酯生成叔烷基陰離子，然后在溫和且無(wú)過(guò)渡金屬的條件下進(jìn)行取代反應(yīng)。
圖 1
通過(guò)條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)叔二甲基硼酸酯1a（0.3 mmol）和4氯四氫吡喃2a（0.2 mmol）與化學(xué)計(jì)量的KOtBu（0.3 mmol）反應(yīng)在二氧六環(huán)（1 mL）中發(fā)生100°C下生成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物3aa，分離產(chǎn)率為87％（圖2）。在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，使用其他基于堿金屬的叔丁氧化物堿NaOtBu和LiOtBu分別導(dǎo)致中等和無(wú)產(chǎn)品收率；大位阻的KHMDS效果較差；較小的醇鹽堿KOMe會(huì)稍微降低產(chǎn)品收率。隨著金屬離子半徑的增加，反應(yīng)效率趨于增加（Li+ <Na+ <K+）。PhLi顯示出中等反應(yīng)性。此外，還評(píng)估了烷基親電試劑離去基團(tuán)的作用，與仲烷基氟化物的反應(yīng)導(dǎo)致底物的回收；仲烷基溴化物和碘化物產(chǎn)生痕量的所需烷基化產(chǎn)物，以及烯烴作為E2消除產(chǎn)物；甲苯磺酸烷基酯進(jìn)行了所需的烷基化反應(yīng)，但甲磺酸烷基酯未得到產(chǎn)物。
圖 2
底物擴(kuò)展中首先研究了烷基硼酸酯的范圍（圖3）。甲基，乙烯基，芐基和烯丙基有很好的適應(yīng)性（3ba–ea）。大位阻的取代基如異丙基或環(huán)己基的硼酸芐酯參與反應(yīng)以構(gòu)建高度擁擠的季碳中心（3fa，3ga）。盡管產(chǎn)物收率低（3ha），但SiMe2Ph可以耐受。與非芐基硼酸酯的反應(yīng)導(dǎo)致沒(méi)有產(chǎn)物形成（3ia）。因此，該方案的適用性似乎僅限于硼酸芐酯，結(jié)果表明該反應(yīng)將通過(guò)有機(jī)硼酸酯形成芐基陰離子而進(jìn)行。仲硼酸芐酯大大降低了反應(yīng)效率（3ja）。在反應(yīng)（3ka）中，允許苯基轉(zhuǎn)化為其他芳族環(huán)，例如1-萘基。在硼酸芐酯的芳環(huán)對(duì)位的甲氧基取代基導(dǎo)致低產(chǎn)率（3la）。噻吩產(chǎn)率中等（3ma）。其次，烷基氯的范圍也進(jìn)行了考察（圖3）。無(wú)環(huán)烷基氯是合適的底物（3ab）。該方法適用于各種環(huán)狀烷基氯。因此，可以將4、5、6、7和8元脂族環(huán)用作偶聯(lián)底物（3ac-3af）。哌啶衍生物和縮醛取代的環(huán)己基氯（3ag，3ah）也可適用。糖衍生物可以被叔烷基化，而三個(gè)芐基醚部分保持不變（3ai）。當(dāng)在鹵化碳旁邊具有立體異構(gòu)中心的底物，由于空間特性，獲得了烷基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物3bj。伯烷基氯是有效的偶聯(lián)底物（3ak，3al）而仲烷基氯未得到產(chǎn)物。
圖 3
為了了解叔烷基硼酸酯和醇鹽堿的硼酸鹽中間體如何與烷基氯反應(yīng)，進(jìn)行了一些機(jī)理實(shí)驗(yàn)（圖4）。首先，當(dāng)使用對(duì)映體富集的手性叔烷基硼酸酯(R)-1a作為底物時(shí)，觀察到了產(chǎn)品中手性的完全喪失（圖4A）。隨后，研究了通過(guò)Schlosser堿處理異丙基苯1b-H生成的芐基鉀試劑和烷基氯2a的反應(yīng)，結(jié)果與圖3中所示的1b和2a的反應(yīng)相當(dāng)（圖4B）。此外，NMR光譜研究支持通過(guò)醇鹽介導(dǎo)的脫硼基途徑形成芐基碳負(fù)離子。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在與2a反應(yīng)之前，存在顯著的C–B鍵斷裂。盡管烷基氯的還原電位很高，但也可以考慮涉及從叔烷基硼酸酯到烷基氯的單電子轉(zhuǎn)移然后自由基-自由基偶聯(lián)的反應(yīng)途徑。為了獲得更多的機(jī)理信息，進(jìn)行了與2o的順式/反式混合物的反應(yīng)，該反應(yīng)用于典型的自由基鐘實(shí)驗(yàn)中（圖4C）。結(jié)果，通過(guò)回收底物2o的反式異構(gòu)體獲得反烷基化產(chǎn)物3bo。該結(jié)果支持了這樣的想法，即反應(yīng)將通過(guò)SN2型機(jī)理與烷基氯進(jìn)行。
圖 4
受到上述結(jié)果的支持，作者將注意力轉(zhuǎn)向了芳基親電試劑的C(sp3)–C(sp2)交叉偶聯(lián)。叔芐基硼酸酯的高親核性對(duì)于SNAr型交叉偶聯(lián)是有效的。該方法適用于具有CN，OMe和F離去基團(tuán)的芳基親電體的C(sp3)–C(sp2)交叉偶聯(lián)。具體來(lái)說(shuō)，叔烷基硼酸酯1a（0.2 mmol）與4-氰基吡啶（4a）（0.1 mmol）在120℃下與化學(xué)計(jì)量量的KOtBu（0.2 mmol）在二氧六環(huán)（0.5 mL）中發(fā)生C(sp3)–C(sp2)交叉偶聯(lián)，以96%的產(chǎn)率產(chǎn)生交叉偶聯(lián)產(chǎn)物5aa。在最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行底物考察（圖5）。2-氰基吡啶也可耐受，但是3-氰基吡啶沒(méi)有產(chǎn)生任何產(chǎn)品。硼取代的腈是可以的（5ad）。盡管產(chǎn)物收率較低（5ae-5ag），但具有tBu，CF3或OMe取代基的芳基腈也參與了反應(yīng)。重要的是，這種與簡(jiǎn)單的芐腈的反應(yīng)以高收率（5ah）得到了相應(yīng)的產(chǎn)物。用叔烷基硼酸酯中的甲基，烯丙基或環(huán)己基取代基取代丁基也可提供高收率的產(chǎn)物（5bi，5ea和5ga）。2-氰基噻吩，2-氰基呋喃和2-嘧啶腈不參與該反應(yīng)。此外，檢查了其他離去基團(tuán)的芳基親電試劑的反應(yīng)（圖5）。當(dāng)1a與4-或2-甲氧基吡啶反應(yīng)時(shí)，觀察到C-OMe鍵斷裂（5aa和5ab）。4-或2-氰基甲氧基苯與叔烷基硼酸酯（5aj和5ak）反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)氰基甲氧基苯具有不同的官能團(tuán)，取決于取代基的位置，它們可以被活化。這種選擇性取決于共軛效應(yīng)，靜電吸引和感應(yīng)效應(yīng)。該反應(yīng)也適用于氟苯衍生物（圖5）。簡(jiǎn)單的氟苯參與了該反應(yīng)（5ah）。當(dāng)具有氰基或苯基的底物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，以良好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物（5aj和5al）。
圖 5
考慮到芳基醚或芳基氟化物是有效的，與芳基親電試劑的反應(yīng)將通過(guò)離子SNAr機(jī)理進(jìn)行。但是，與芳基腈的反應(yīng)收率低，并且檢測(cè)到少量的源自叔芐基硼酸酯的均偶聯(lián)產(chǎn)物。因此，芳基腈的反應(yīng)路徑會(huì)被自由基SNAr機(jī)理所污染，該機(jī)理涉及從叔芐基硼酸酯進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移。
綜上所述，在叔丁基硼酸酯的作用下，用無(wú)過(guò)渡金屬的交叉偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)構(gòu)建季碳中心。該方法允許使用烷基或芳基親電試劑。因此，這一轉(zhuǎn)變擴(kuò)大了有機(jī)硼酸酯叔烷基化交叉偶聯(lián)的范圍。該反應(yīng)包括在醇鹽存在下由有機(jī)硼酸酯生成叔烷基陰離子，然后進(jìn)行取代反應(yīng)。
Transition-Metal-Free Cross-Coupling Using Tertiary Benzylic Organoboronates.
Mitsutaka Takeda, Kazunori Nagao, and Hirohisa Ohmiya.
Angew. Chem. Int. Ed.， 10.1002/anie.202010251.
