在強(qiáng)堿作用下，含有α-H的酯和另外一分子相同的酯縮合得到β-酮酯的反應(yīng)被稱為Claisen縮合反應(yīng)。如果發(fā)生分子內(nèi)的酯縮合反應(yīng)關(guān)環(huán)，則被稱為Dieckmann縮合反應(yīng)。兩種不同的酯在此條件下縮合被稱為交叉Claisen縮合反應(yīng)。交叉Claisen縮合可能會(huì)生成四種不同的縮合產(chǎn)物，因此做此反應(yīng)時(shí)通常會(huì)選擇一個(gè)無α-H的酯（如苯甲酸酯，甲酸酯或草酸酯）作為底物?？刂坪眉恿享樞颍瑹oα-H的酯只作為受體，這樣就只生成一種產(chǎn)物。反應(yīng)至少需要一個(gè)當(dāng)量的堿(通常為醇鈉，LDA或NaH)，當(dāng)醇鈉作為堿時(shí)，醇鈉的醇最好和酯的醇相同，以減少發(fā)生酯交換反應(yīng)。
此反應(yīng)有三種變體：一、酯的烯醇鹽和醛酮反應(yīng)可以制備β-羥基酯（類似aldol反應(yīng)）；二、醛酮的烯醇鹽和酯反應(yīng)可以生成 1,3-二酮；三、酯的烯醇鹽和酰氯反應(yīng)生成β-酮酯。這三種變體都被稱為Claisen縮合反應(yīng)。
反應(yīng)機(jī)理
首先，堿脫去酯α-H得到酯烯醇鹽，作為親核試劑進(jìn)行下一步反應(yīng)；接著，烯醇鹽進(jìn)攻酯（或者酰氯，酸酐）的羰基，生成季碳四面體中間體；最后，離去一個(gè)烷氧基或鹵素生β-酮酯。由于兩個(gè)羰基之間的碳上有質(zhì)子，其酸性很強(qiáng)【最全化合物pKa表】，在此堿性條件下很容易脫質(zhì)子生成一種共振穩(wěn)定陰離子，此陰離子反應(yīng)活性低于第一步的酯烯醇鹽，因此不會(huì)進(jìn)一步反應(yīng)。
反應(yīng)實(shí)例
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【Org. Lett. 1999, 1, 957-959】
【Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6973-6975】
【Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7983-7985】
【Org. Lett. 2002, 4, 447-449.】
反Claisen縮合反應(yīng)
【Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7793-7795】
無溶劑條件下的Claisen縮合反應(yīng)
【J. Labelled Compd. Radiopharm. 2008, 51, 167-169】
Ester (5). A solution of TiCl4 (8.78 mL, 80 mmol) and Et3N (13.3 mL, 96 mmol) were successively added dropwise to a stirred solution of a methyl ester 4 (40 mmol) and HCO2Me 3 (7.21 g, 120 mmol) in DCM (80 mL) at 0–5 ℃ under Ar, The mixture was stirred at 5 ℃ for 1 h and at r.t. for another 1 h. Usual workup followed by distillation and chromatography afforded 5 in 81% yield.
【Org Lett. 2009, 11, 4258】
【Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2658-2660】
Rainer Ludwig Claisen (1851-1930)生于德國(guó)科隆，他在有機(jī)化學(xué)史上可謂師出名門。在他獨(dú)立進(jìn)行研究之前曾經(jīng)師從凱庫(kù)勒，維勒，von Baeyer和Fischer 。
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