氰基普遍存在于許多天然產(chǎn)物、醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料中。此外，它們也是重要的合成中間體。近年來，由于具有步驟和原子經(jīng)濟(jì)性的特點(diǎn)，催化的C–H鍵氰基化反應(yīng)備受關(guān)注，并且取得了較大的進(jìn)展（Scheme 1a）。研究人員相繼報道了過渡金屬催化的（雜）芳烴和烯烴的親電氰基化反應(yīng)。盡管如此，利用氰基化構(gòu)建C(sp3)-CN季碳中心的反應(yīng)仍未見報道。近日，美國耶魯大學(xué)Jonathan A. Ellman課題組報道了Co(III)催化二烯和N-氰基琥珀酰亞胺經(jīng)連續(xù)的C-H鍵加成反應(yīng)以構(gòu)建含氰基的季碳中心。該串聯(lián)反應(yīng)具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性，并且僅得到E-構(gòu)型的烯烴。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202010735）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最近，該課題組實(shí)現(xiàn)了Cp*Co(III)催化內(nèi)取代二烯烴和羰基經(jīng)C–H活化和連續(xù)的加成反應(yīng)合成了含季碳中心的高烯丙基醇。作者設(shè)想利用此方法經(jīng)串聯(lián)的二烯加成和親電子氰基化構(gòu)建含有C(sp3)-CN鍵的季碳中心。通過對氰基化試劑、催化劑、溶劑等條件進(jìn)行篩選，確定反應(yīng)的最佳條件為：以Cp*Co(CO)I2為催化劑，AgSbF6為添加劑，NaOPiv為堿，對甲苯基-1H-吡唑1a、異戊二烯2和N-氰基琥珀酰亞胺3在二氧六環(huán)中反應(yīng)，以76%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3aa。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了內(nèi)部單取代二烯烴的底物范圍（Table 1）。烷基或者芳基取代的二烯以中等至良好的收率得到氰基化產(chǎn)物4a-4k，并且兼容多種官能團(tuán)（如：酯基、氰基等）。C–H鍵底物上的取代基對反應(yīng)影響不大，相應(yīng)產(chǎn)物4l-4r的收率為49%-76%。除吡唑外，六元吡啶和嘧啶環(huán)也是合適的導(dǎo)向基（4s-4u）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，作者研探究了更具挑戰(zhàn)性的1,2-二取代二烯的適用范圍（Table 3）。令人高興的是，1,2-二烷基或芳基取代的二烯烴都能順利得到氰基化產(chǎn)物8a-8h。2位連有缺電子的取代基的二烯（8f）比含有富電子取代基的二烯（8i）能更有效地進(jìn)行偶聯(lián)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為深入探究該反應(yīng)的機(jī)理，作者利用氘化底物進(jìn)行一系列機(jī)理實(shí)驗（Scheme 4）。當(dāng)使用苯基-d5-吡唑1ma時，回收的原料中觀察到明顯的H/D交換，這表明C-H鍵活化步驟是可逆的（Scheme 4a）。當(dāng)使用末端雙氘化的底物7e-d2時，作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物中氘原子向芐位發(fā)生定量遷移（Scheme 4b）。此外，與7e或7e-d2的平行反應(yīng)的速率幾乎相同，這表明β-氫化物的消除和重新插入都不是決速步（Scheme 4c）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于以上結(jié)果和文獻(xiàn)報道，作者提出一個合理的三組分氰基化反應(yīng)機(jī)理（Figure 1）。首先，底物1a與活性鈷催化劑經(jīng)可逆的協(xié)同金屬化和新戊酸鹽輔助的脫質(zhì)子化形成鈷環(huán)A，其再與二烯經(jīng)遷移插入形成鈷-烯丙基物種B。根據(jù)氘代實(shí)驗結(jié)果，中間體B經(jīng)β-氫化物消除和重新插入得到配合物D。隨后，D與N-氰基琥珀酰亞胺3可以經(jīng)六元椅狀過渡態(tài)E反應(yīng)得到鈷絡(luò)合的亞胺F，其脫除鈷-琥珀酰亞胺配合物H得到了目標(biāo)產(chǎn)物G。最后，H經(jīng)質(zhì)子脫金屬化釋放出丁二酰亞胺以再生Cp*Co催化劑。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：作者發(fā)展了Cp*Co(III)催化的三組分氰基化反應(yīng)，以構(gòu)建C(sp3)-CN季碳中心。該串聯(lián)反應(yīng)具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性，并且僅得到E-構(gòu)型的烯烴。內(nèi)部單取代和1,2-二取代的二烯都是合適的偶聯(lián)體，并能區(qū)域和立體選擇性地引入多種官能團(tuán)。
