鎳催化還原交叉偶聯(lián)是在兩個親電偶聯(lián)部分之間建立C?C鍵的有力工具。有機鹵化物與π型親電試劑（如烯烴、二氧化碳和羰基衍生物）的偶聯(lián)作為一種方便的策略，它避免了傳統(tǒng)格氏加成化學的額外合成步驟和缺乏化學選擇性。因此，開發(fā)新的偶聯(lián)劑和反應機理對催化和鎳化學領(lǐng)域的化學家具有重要意義。苯甲腈存在于一系列藥物中（Scheme 1b），通過芳基鹵化物與親電氰化試劑的簡單還原偶聯(lián)來制備它們將是一種方便的路徑。這種方法代表了傳統(tǒng)逐步親電氰化物的催化版本，其中芳基鹵化物首先轉(zhuǎn)化為反應性有機金屬中間體（Scheme 1a，頂部箭頭）。然而，向腈中添加芳基鎳中間體時通常會產(chǎn)生酮，而最終形成苯甲腈的相關(guān)過程在鎳化學的背景下，還未見報道。基于以上研究背景，多倫多大學化學系SophieA. L. Rousseaux 教授課題組報道了一種鎳催化芳基鹵化物及苯酚衍生物的還原氰化反應，該方法使用2-甲基-2-苯基丙二腈（MPMN）作為一種新型親電氰化試劑與芳基（偽）鹵化物進行還原偶聯(lián)合成苯甲腈，特別的，在反應條件下不釋放劇毒的氰化物。各種與藥物有關(guān)的苯甲腈可以以很好的產(chǎn)率制備。向反應混合物中添加NaBr允許使用更具挑戰(zhàn)性的芳基親電試劑，例如芳基氯化物、對甲苯磺酸和三氟酸酯。機理研究表明，NaBr在促進與這些底物的氧化加成反應中起作用。
首先，作者對反應條件進行了優(yōu)化，以3溴苯甲醚（1a）為模板底物，在MPMN，NiBr2(bpy)·xH2O（10mol%）、Zn（0）粉、在DMA中于80℃下攪拌16 h后以90%的產(chǎn)率生成3-甲氧基苯甲腈（2a），將配體改為更富電子的dtbbpy時導致產(chǎn)率降低（條目2），值得注意的是，使用dppf時（條目3），1a有明顯的機械反應（10%）。其他還原劑，如Mn（0）也兼容（條目4），但產(chǎn)生較低的2a產(chǎn)率。過量的MPMN被Mn分解，這意味著在原位形成了一些金屬氰化物鹽，而在Zn存在下未觀察到類似的分解機理，使其更適合用作還原劑。其他反硝化試劑，如DMMN（條目5）或2,2二芐基丙二腈（DBMN；見表S2）是效率較低的反硝化試劑。從反應混合物中去除鎳（條目6）導致1a轉(zhuǎn)化率低，且未檢測到苯甲腈2a的形成。碘代烯烴也參與了反硝化反應（條目7），但產(chǎn)生了大量的自身偶聯(lián)和還原副產(chǎn)物（見表S1）。
得到最佳反應條件后，作者對底物兼容性進行了考察，該反應可耐受具有不同電子和空間性質(zhì)的取代基的芳烴，包括鄰位取代基（2p）。該反應與烯烴（2l）相容；未檢測到從烯烴遷移插入的產(chǎn)物。（偽）鹵化物手柄，如氯化物（2m）、氟化物（2n）和對甲苯磺酸（2aj，表S10）在這些條件下不活潑；很少（<5%）觀察到相應C?X鍵的官能化。帶有保護基團的底物，如縮醛（2o）反應時沒有檢測到脫保護產(chǎn)物。如果使用過量的MPMN和Zn（2p，2q），具有多個C?Br鍵的芳烴可以進行雙氰基化；在1當量MPMN存在下，第二個C?Br鍵為還原為C?H。反應與富電子（2r，2aa）和貧電子（2t，2u）芳烴相容。其他相容官能團包括游離醇（2s），酯類（2t），酰胺類（2u）。值得注意的是，游離醇和酯是典型的與格氏化學不相容的官能團，這是這種鎳催化協(xié)議相對于典型的化學計量親電氰化法的優(yōu)勢（方案1a）。對于表2中的所有反應，觀察到起始材料的完全轉(zhuǎn)化。對于低產(chǎn)率反應，剩余的質(zhì)量平衡主要用于還原產(chǎn)物。各種雜芳基溴代物也可以使用此程序轉(zhuǎn)化為相應的雜芳基腈（表2）。反應范圍包括吲哚（2v）、咔唑（2w）、二苯并呋喃（2x）、苯并噻吩（2y、2z）、吡唑（2aa）等富電子雜環(huán)化合物。電致性芳烴也具有相容性，包括喹啉（2ae）、吡啶（2ab）和嘧啶（2ad，2ae）。沒有與氮鄰接的大塊封閉基團的吡啶和嘧啶導致轉(zhuǎn)化率很低，這表明這些底物可能導致催化劑中毒（典型示例見圖S3）。N-保護基與反應條件相容，包括芐基（2v，2ad）和TBS（2w）。24雜芳烴的補充示例見表S10。該反應也適用于后期氰化反應，如合成生物相關(guān)底物所示，包括抗精神病藥物氰基丙嗪（2af，49%）和一種合成抗遷移治療性多尼曲坦（2ag，68%）的中間體。
接下來，作者評估了氧化加成中間體4與MPMN的反應性，以更好地理解反硝化的機理（方案2a）。當4與MPMN在80℃下反應時，獲得28%的苯甲腈2c，以及65%的2-溴甲苯（1c），這是由C?Br還原消除產(chǎn)生的。添加ZnBr2（1當量）不影響產(chǎn)物分布。然而，添加Zn（0）粉（1當量）可有效轉(zhuǎn)化為2c，12小時后未檢測到1c。Zn（0）的存在可促進Ni（II）（Br）（芳基）還原為Ni（I）?aryl，1表明Ni（I）?aryl與MPMN進行1,2-遷移插入。在沒有Zn（0）粉塵的情況下，通過Ni（II）和Ni（0）中間產(chǎn)物的共分配，仍可以形成一些Ni（I）?aryl，這解釋了在沒有Zn（0）粉的情況下觀察到的4到2c轉(zhuǎn)化。值得注意的是，在沒有其他金屬鹽的情況下，28%的樣品中觀察到2c，這意味著鎳可以單獨催化反硝化?？紤]到這些結(jié)果，作者提出了催化循環(huán)方案2b。從Ni（0）中間體5開始，芳基溴1的可逆氧化加成生成Ni（II）中間體6。用鋅還原形成Ni（I）?芳基中間體7。1,2-遷移插入11與MPMN生成Ni（I）結(jié)合的亞胺8,29，其可通過β-C消除形成苯甲腈產(chǎn)物2和α-鎳化中間體9。30然后，與ZnBr2的配體交換可生成Ni（I）?Br中間體10，該中間體可與Zn還原以再生Ni（0）催化劑5。
作者觀察到，芳基氯（表2，底物2m）和芳基對甲苯磺酸酯（表S10，底物2aj）在標準反應條件下不會發(fā)生反應，這是否是由于與這些基團的氧化加成平衡不同所致。在反應優(yōu)化過程中，還注意到，當NiCl2（bpy）或NiCl2（dme）/bpy用作催化劑前體時，通常會觀察到ipso氯化產(chǎn)物（11a）的可測量量（通過GCMS高達10%）。事實上，如果使用化學計量量的NiCl2（bpy）（條目2）進行反應，則11a作為主要產(chǎn)物，由于3-氯苯甲醚在標準條件下不是可行的底物（見表S5），這是一個明顯的死胡同。添加溴鹽添加劑（2當量）如NaBr（條目3）可完全回收條目2中生成11a的材料，產(chǎn)率增加2a（條目3和條目2中分別為53%和37%）。其他親核鹵化物來源，如溴化鋰、四丁基溴化銨（TBAB）或四丁基氯化銨（TBAC）也有類似的效果（見表S8）?；诖诵畔ⅲ瑢?/span>3-氯苯甲醚（11a）用作反硝化的底物（表3b）。添加NaBr（2當量）可以得到53%的2a收率，而在沒有NaBr的情況下，沒有檢測到轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)品的情況（條目1 vs條目2）。3-tosylanisole（11b）（條目3-4）也是如此。在NaBr存在下，這些底物的轉(zhuǎn)化率顯著增加，表明NaBr促進了氧化加成。在相關(guān)的鎳催化還原偶聯(lián)反應中，鹵化物離子被認為是（i）作為鎳（0）的配體，32（ii）生成反應性的鎳酸鹽中間體，33（iii）使鎳（ii）氧化加成中間體的鹵化物交換，34（iv）促進鎳（ii）與鋅的還原，33a，b，35和（v）克服znx2鹽對催化劑的抑制作用。表4顯示了NaBr效應在其他底物和離開基團的情況下的普遍性。在這些條件下，芳基氯化物（12c）、對甲苯磺酸酯（12a）、甲磺酸酯（12b）和三氟酸鹽（2a′）都是以前不活躍的底物，它們都可以進行還原性反硝化反應。在上述所有病例中，沒有NaBr檢測到轉(zhuǎn)化。在挑戰(zhàn)芳基溴代物（如空間位阻2溴代苯乙烯（12d））時，也觀察到了NaBr的反應性增強效應，在存在NaBr的情況下，其起始材料轉(zhuǎn)化率顯著提高（添加和不添加NaBr的轉(zhuǎn)化率分別約為50%和10%）。
綜上所述，Sophie A. L. Rousseaux教授課題組開發(fā)了一種鎳催化芳基（偽）鹵化物的還原氰化反應?？梢灾苽涓鞣N各樣的苯甲腈，包括含有在使用芳基金屬有機試劑的親電氰化中不相容的官能團的底物。芳基氯化物、甲磺酸酯、對甲苯磺酸和三氟甲酸鹽也可通過向反應混合物中添加NaBr來使用，其可在促進氧化加成中發(fā)揮作用。
DOI: 10.1021/jacs.9b11208
