α-手性環(huán)狀胺類結構是眾多天然產物的基本結構單元，并且在合成化學、藥物發(fā)現(xiàn)和催化劑設計等領域都有著廣泛的應用。為此，人們發(fā)展了形形色色地方法來構建此類骨架，但是利用不對稱碳氫鍵活化直接實現(xiàn)環(huán)狀胺α-位的官能團化反應依然存在很大的挑戰(zhàn)性。
中科院蘭化所蘇州研究院徐森苗研究員課題組一直致力于過渡金屬催化的有機硼化合物的選擇性合成：一是通過發(fā)展新的策略實現(xiàn)碳-碳雙鍵的區(qū)域和立體選擇性硼氫化反應（Org. Lett., 2017, 19, 3676; Chem. Sci., 2018, 9, 5855; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 8187；Org. Lett., 2020, 22, 2861）；二是通過發(fā)展新型手性硼基配體（CBL），實現(xiàn)碳-氫鍵的不對稱硼化反應（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 5334; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 10599；Chin. J. Chem., 2020, doi.org/10.1002/cjoc.202000240）。最近，徐森苗研究員課題組利用改進的CBL，以優(yōu)異地對映選擇性實現(xiàn)了環(huán)狀胺類α-位的不對稱碳氫鍵硼化反應（圖1C）。
圖1. α-手性環(huán)狀胺的不對稱合成
作者選取四氫異喹啉1aa為標準底物對反應條件進行了優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)在CBL9（5 mol%），[IrCl(cod)]2 (2.5 mol%), B2pin2 (1.5 equiv), n-hexane (0.1 M)，70 °C和18 h的條件下以90%的收率和94%的ee值得到目標碳氫鍵硼化產物2aa，值得一提的是，該反應的區(qū)域選擇性與文獻已知的其它不對稱碳氫鍵官能團化反應正好互補。在得到最優(yōu)的反應條件后，作者對四氫異喹啉類底物范圍進行了拓展（圖2），均能以良好到優(yōu)秀的對映選擇性得到相應的硼化產物（2aa-va）。
圖2. 四氫異喹啉的底物適用范圍
隨后，作者通過對配體的進一步優(yōu)化，實現(xiàn)了飽和環(huán)狀胺類化合物α-位的不對稱碳氫鍵硼化反應，最高ee值可達98%。該反應不僅能夠適用于4-9元環(huán)體系（4a-m 和5q-s），而且也能應用于嗎啉和哌嗪類底物（5n-p）。
圖3. 飽和環(huán)狀胺的底物適用范圍
為了進一步拓展該類反應的應用，作者對一些生物活性分子（如半乳糖、帕羅西汀、氯卡色林等）相關的環(huán)狀胺類衍生物進行了后期硼化反應，均能實現(xiàn)良好到優(yōu)秀的非對映選擇性（圖4）。
圖4. 生物活性分子相關的環(huán)狀胺后期硼化反應
最后，為了進一步研究該反應的合成應用，作者開展了在較低催化劑用量下的克級規(guī)模反應，同時也實現(xiàn)了碳-硼官能團的一系列轉化，包括生物活性分子(+)-calycotomine 的合成（圖5）。
圖5. 克級反應和應用
該研究工作由研究助理陳莉莉博士和博士研究生楊玉環(huán)共同完成，相關成果近日發(fā)表在 Journal of the American Chemical Society 上。該工作得到了國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金和杭州師范大學有機硅化學及材料技術教育部重點實驗室的支持。
Iridium-Catalyzed Enantioselective α-C(sp3)-H Borylation of Azacycles
Lili Chen, Yuhuan Yang, Luhua Liu, Qian Gao, and Senmiao Xu
J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c06756
徐森苗研究員簡介
徐森苗，中國科學院蘭州化學物理研究所（蘇州研究院）羰基合成與選擇氧化國家重點實驗室研究員。2004 畢業(yè)于浙江大學化學系，獲學士學位。2009年在上海有機化學研究所獲得博士學位（導師為丁奎嶺院士）。2009年至2015年分別在日本京都大學（導師為Keiji Maruoka教授）、美國俄勒岡大學（導師為Shih-Yuan Liu教授）和美國波士頓學院（導師為Shih-Yuan Liu教授）從事博士后研究。2015年起就職于中國科學院蘭州化學物理研究所（蘇州研究院）?，F(xiàn)主要研究方向為不對稱催化、金屬有機和有機硼化學。
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來源https://www.x-mol.com/groups/senmiaoxu
