環(huán)丁烷在藥物化學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，例如具有毒性的天然產(chǎn)物paesslerin A和用于治療穩(wěn)定型心絞痛的藥物ivabradine（伊伐布雷定）結(jié)構(gòu)中均存在具有光活性的多取代或苯并環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)（Scheme 1a）。由于多取代環(huán)丁烷不僅在空間結(jié)構(gòu)上高度擁擠，還具有非常高的環(huán)張力，這使得環(huán)丁烷的合成十分具有挑戰(zhàn)性。經(jīng)典的環(huán)丁烷合成方法包括[2+2]環(huán)加成反應(yīng)、1,4-環(huán)化反應(yīng)、環(huán)丙烷的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)等，而在常規(guī)條件下以縮環(huán)策略構(gòu)建環(huán)丁烷骨架的報(bào)道非常少。從環(huán)張力非常小的環(huán)戊烷進(jìn)行縮環(huán)反應(yīng)生成環(huán)丁烷需要克服顯著的環(huán)張力，通常需要釋放高能的副產(chǎn)物以驅(qū)動(dòng)反應(yīng)進(jìn)行。最近，英國(guó)布里斯托大學(xué)的Varinder K. Aggarwal教授基于課題組前期發(fā)展的烷基自由基對(duì)不飽和硼酸酯的加成反應(yīng)——單電子氧化/1,2-金屬鹽重排策略，發(fā)展了一種可見(jiàn)光驅(qū)動(dòng)的、在非常溫和條件下進(jìn)行的硼雜環(huán)戊烷的縮環(huán)反應(yīng)，用于構(gòu)建高度擁擠的多取代環(huán)丁烷及高張力的苯并環(huán)丁烷化合物（Scheme 1c），該反應(yīng)具有非常優(yōu)秀的立體選擇性，作者通過(guò)理論計(jì)算的方法對(duì)反應(yīng)的立體選擇性來(lái)源進(jìn)行了研究。相關(guān)內(nèi)容發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201915409）上。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
運(yùn)用課題組先前發(fā)展的鋰化-硼化反應(yīng)（Aggarwal教授課題組開(kāi)創(chuàng)的經(jīng)典體系，本質(zhì)上還是硼的1,2-遷移反應(yīng)，感興趣的可以查閱相關(guān)綜述），作者從不同的烯基碘7出發(fā)，在叔丁基鋰作用下生成硼雜環(huán)戊烷；隨后在室溫下向反應(yīng)體系中加入吸電子基取代的烷基碘代物8的DMI（1,3-二甲基-2-咪唑啉酮）溶液，并通過(guò)藍(lán)光激發(fā)，能夠以中等至優(yōu)異的收率生成多取代的環(huán)丁烷衍生物6（Scheme 2）。反應(yīng)能兼容多種官能團(tuán)，包括吲哚、氰基、酰胺、砜基在內(nèi)的取代基在反應(yīng)過(guò)程中均不受影響。通過(guò)更換反應(yīng)溶劑以及降低溫度，作者對(duì)1,1,2-三取代環(huán)丁烷和1,1,2,2-四取代環(huán)丁烷進(jìn)行了合成。在烷基遷移過(guò)程中，底物中原本具有的立體中心不受影響，而遷移過(guò)程中新生成的季碳中心也具有非常良好的立體選擇性。反應(yīng)能夠以非常優(yōu)秀的收率立體選擇性地生成有光學(xué)活性的多取代環(huán)丁基硼酸酯，為這類化合物的合成提供了一種新方法。
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在上述實(shí)驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)該方法能夠克服環(huán)戊烷縮環(huán)過(guò)程中顯著增加的環(huán)張力，因此作者設(shè)想能否通過(guò)該方法進(jìn)一步合成具有更高環(huán)張力的苯并環(huán)丁烷化合物（Scheme 3）。由苯硼酸酯10出發(fā)，經(jīng)鋰化-硼化反應(yīng)生成苯并硼雜環(huán)戊烷后，作者將溶劑更換為乙腈并向其中加入烷基碘，經(jīng)藍(lán)光激發(fā)后，反應(yīng)能夠以中等收率生成具有高環(huán)張力的苯并環(huán)丁基硼酸酯9。
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環(huán)丁基硼酸酯能進(jìn)一步發(fā)生多種轉(zhuǎn)化（Scheme 4）。通過(guò)氧化-內(nèi)酯化，作者以定量收率得到了三環(huán)化合物11a；通過(guò)Zweifel烯化反應(yīng)和 Matteson同系化反應(yīng)，作者將碳硼鍵轉(zhuǎn)化為碳碳鍵，進(jìn)而分別得到了烯基化產(chǎn)物和烷基化產(chǎn)物11b和11c；通過(guò)TBAF引發(fā)的脫硼反應(yīng)，作者得到了還原產(chǎn)物11d。這些反應(yīng)均證明了生成的環(huán)丁烷具有一定的穩(wěn)定性。
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作者根據(jù)之前的工作提出了該反應(yīng)的機(jī)理（Scheme 5a）。吸電子基取代的烷基碘代物首先在高能藍(lán)光的激發(fā)下發(fā)生碳碘鍵均裂，生成親電的烷基自由基12，其與硼雜環(huán)戊烷5發(fā)生加成得到陰離子自由基13。在自由基鏈增長(zhǎng)過(guò)程中，13在烷基碘作用下發(fā)生單電子氧化生成兩性離子中間體14，同時(shí)生成烷基自由基8；14發(fā)生1,2-金屬鹽重排縮環(huán)生成環(huán)丁基硼酸酯產(chǎn)物6。為了解釋合成多取代環(huán)丁基硼酸酯時(shí)觀察到的立體選擇性，作者對(duì)反應(yīng)中間體進(jìn)行了計(jì)算。計(jì)算結(jié)果表明，該反應(yīng)的立體選擇性是在陰離子自由基中間體13和金屬鹽遷移過(guò)程中被鎖定的。在構(gòu)象13a′和13l′中頻哪醇與烷基取代基之間的gauche構(gòu)象具有一定的位阻排斥效應(yīng)，從而導(dǎo)致該構(gòu)象能量上升。這種效應(yīng)在苯并環(huán)丁基硼酸酯的生成中十分顯著（ΔE = +2.7 kcal/mol），而在烷基環(huán)丁基硼酸酯的生成中影響較小（ΔE = +0.3kcal/mol）。因此作者推測(cè)，在烷基環(huán)丁基硼酸酯的生成中，其他效應(yīng)（如鋰鹽溶劑簇與吸電子基團(tuán)之間的相互作用）可能產(chǎn)生一定影響。作者做出該推論的證據(jù)是，與弱配位溶劑丙腈相比，底物在強(qiáng)配位溶劑四氫呋喃中反應(yīng)時(shí)，生成產(chǎn)物的立體選擇性明顯降低（四氫呋喃2.4:1 vs 丙腈>20:1）。
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總結(jié)
英國(guó)布里斯托大學(xué)化學(xué)系的Varinder K. Aggarwal教授發(fā)展了一種可見(jiàn)光引發(fā)的，烷基自由基對(duì)不飽和硼酸酯的加成反應(yīng)——單電子氧化/1,2-金屬鹽重排策略，用于構(gòu)建高度擁擠的多取代環(huán)丁烷及高張力的苯并環(huán)丁烷化合物。該反應(yīng)在非常溫和的條件下克服了從環(huán)戊烷縮環(huán)生成環(huán)丁烷的高張力，反應(yīng)具有廣泛的官能團(tuán)兼容性和非常優(yōu)秀的立體選擇性，為具有廣泛生物活性的環(huán)丁烷衍生物的合成提供了一種新型的簡(jiǎn)便方法。
