酰胺鍵廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，其合成方法也多種多樣如混合酸酐法，酰氯合成法，縮合試劑作為媒介等等。然而對(duì)于一些大位阻的酸和親核性較弱的堿之間的反應(yīng)目前為止有效的方法不是很多，正是在這樣一個(gè)背景下，最近來自百時(shí)美施貴寶公司的Gregory L. Beutner團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一類非常高效的酸胺縮合體系，可解決該類挑戰(zhàn)性的酸胺縮合（圖1）。
圖1:反應(yīng)通式。圖片來源:Org. Lett.
我們來捋一下本文作者的思路，作者認(rèn)為?；溥蜴f鹽長期以來被認(rèn)為是非常高效的?；D(zhuǎn)移試劑，并被用于酰胺的合成，酰基咪唑鎓鹽的活性也要高于酰基咪唑的活性。?；溥蜴f鹽一般需要酰基咪唑與很強(qiáng)的烷基化試劑如Meerwein鹽（Me3OBF4）,碘甲烷等，Rapoport等人報(bào)道了CDI類似物氮甲基咪唑鎓鹽用于挑戰(zhàn)性酸胺縮合，然而將該類試劑從高活性的烷基化試劑中分離出來本省就是一個(gè)較大的挑戰(zhàn)（圖2）。
圖2:活性排序。圖片來源:Org. Lett.
本文的亮點(diǎn)在于不需要分離高活性的酰基咪唑鎓鹽，而是利用有效策略將TCFH和NMI有效結(jié)合原位生成它，并將其用于挑戰(zhàn)性酸胺縮合反應(yīng)，取得了非常好的效果，并且產(chǎn)物能得到很好的手性保持（圖3）。
圖3:反應(yīng)機(jī)理。圖片來源:Org. Lett.
我們來看一下該反應(yīng)體系的底物范圍，首先是大位阻的酸和缺電子的胺的反應(yīng)結(jié)果直接，圖4結(jié)果一目了然，無需多言，一般方法很那取得這樣的縮合結(jié)果（圖4）。
圖4:底物拓展。圖片來源:Org. Lett.
對(duì)于手性的酸結(jié)果又會(huì)怎么樣呢？圖5給我們答案，產(chǎn)率優(yōu)秀，手性得到非常好的保持（圖5）。
圖5:底物拓展。圖片來源:Org. Lett.
簡單的酸胺縮合表現(xiàn)優(yōu)秀，那用于肽的合成表現(xiàn)怎么樣呢？從圖6可以看出，該方法同樣適用于肽的合成（圖6）。
圖6:肽合成。圖片來源:Org. Lett.
以下內(nèi)容來源于本文的Supporting Information:
常用縮合劑結(jié)構(gòu)和縮寫如下圖所示（圖7）。
圖7:常用縮合劑。圖片來源:Org. Lett.
操作步驟如下（圖8）：
圖8:操作步驟。圖片來源:Org. Lett.
