今天給大家的推送是近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上的研究進(jìn)展，題為：Aryl-Nickel-Catalyzed Benzylic Dehydrogenation of Electron-Deficient Heteroarenes。在該研究中，作者成功實(shí)現(xiàn)了含氮雜環(huán)的芐位去氫化反應(yīng)，將含氮芳雜環(huán)的芐位飽和烷烴部分轉(zhuǎn)化成了烯烴，為芐位的后續(xù)官能化提供了一種普適性方法。本文的通訊作者是來自美國耶魯大學(xué)的Timothy R. Newhouse，第一作者是博士畢業(yè)于北京大學(xué)的張鵬鵬博士后。
去氫化反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)中是一種重要的反應(yīng)，它能將飽和，低值的烷烴轉(zhuǎn)化為高值，且具有后修飾空間的烯烴，且在藥物分子的合成中也具有著重要的應(yīng)用前景，能拓寬藥物分子的合成路線（圖 1）。因此，發(fā)展去氫化反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)的方法學(xué)以及工業(yè)生產(chǎn)中都是十分重要的。在傳統(tǒng)的工業(yè)生產(chǎn)中，苯乙烯的制備，就是通過苯乙烷的去氫化反應(yīng)制備的，每年的產(chǎn)量大約在幾百萬噸量級。但是，傳統(tǒng)的工業(yè)制備方法需要600多度的高溫，反應(yīng)條件苛刻，且反應(yīng)物的普適性不好（圖 2）。因此，在本研究中，作者為解決反應(yīng)條件苛刻以及底物的普適性問題，發(fā)展了鎳催化的含氮芳雜環(huán)的芐位去氫化反應(yīng)。
圖 1 藥物分子中的目標(biāo)骨架結(jié)構(gòu)
圖 2 苯乙烯的工業(yè)生產(chǎn)
作者設(shè)計(jì)了如下反應(yīng)，期望通過β-H消除的過程實(shí)現(xiàn)去氫化反應(yīng)（圖 3）。但是，實(shí)現(xiàn)含氮芳雜環(huán)的去氫化有以下三個(gè)重大的挑戰(zhàn)。首先，由于雜原子的存在，其雜原子上的孤對電子具有較強(qiáng)的配位作用，使得過渡金屬催化劑容易被毒化失活，造成轉(zhuǎn)化難以繼續(xù)進(jìn)行;第二，由于N的電負(fù)性強(qiáng)于C，使得芳雜環(huán)缺電子，其芳香性相比于苯環(huán)有所降低，因此，在反應(yīng)體系中很容易在過渡金屬的活化下，發(fā)生親核加成反應(yīng)，使得反應(yīng)體系變得混亂，選擇性降低;最后，使用過渡金屬催化的策略進(jìn)行去氫化反應(yīng)，關(guān)鍵的一步就是β-H消除反應(yīng)，然而，如何提高β-H消除反應(yīng)的選擇性，在去氫化反應(yīng)中沒有系統(tǒng)性的研究報(bào)道，在進(jìn)行這一類反應(yīng)的嘗試過程當(dāng)中，其難度將大為提高。
圖 3 作者設(shè)計(jì)的反應(yīng)
為了實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)設(shè)想，作者嘗試使用鎳催化劑進(jìn)行初步的嘗試。作者認(rèn)為，反應(yīng)的機(jī)理可能為：首先，堿攫取芐位的H，生成金屬試劑，然后與鎳催化劑進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬化生成C-Ni鍵物種，隨后，發(fā)生β-H消除生成目標(biāo)產(chǎn)物。然后，發(fā)生還原消除。為實(shí)現(xiàn)反應(yīng)中最關(guān)鍵的β-H消除，需要先引入C-Ni鍵，因此，作者希望通過轉(zhuǎn)金屬化的方法引入。在2007年，John R. Hagadorn課題組利用鈀催化劑，在Zn(TMP)2堿的作用下，實(shí)現(xiàn)了C-H的官能化反應(yīng)。在該反應(yīng)中，使用的Zn(TMP)2是一種高效溫和的堿，更重要的是，其可以實(shí)現(xiàn)吡啶芐位的H攫取。因此，基于以上報(bào)道，作者嘗試使用Zn(TMP)2作為堿來進(jìn)行反應(yīng)轉(zhuǎn)化。但在進(jìn)行β-H消除以后，為了帶動(dòng)催化循環(huán)，需要在反應(yīng)體系中引入氧化劑。因此，作者首先篩選了一系列氧化劑。作者嘗試了不同類型的氧化劑（圖 4），包括苯基類，例如溴苯，烯丙基類，例如烯丙基溴，烯丙基酯等，以及芳雜環(huán)類，例如呋喃，噻吩等。最后，作者發(fā)現(xiàn)，使用甲基取代的溴噻吩作為氧化劑（Ox 11），其標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率能達(dá)到100%，產(chǎn)率能達(dá)到70%。
圖 4 氧化劑的篩選
隨后，作者重點(diǎn)篩選了催化劑的配體（圖 5）。作者嘗試了一系列不同取代的膦配體，例如三苯基膦，富電子的三環(huán)己基膦等，以及聯(lián)吡啶配體，其效果都沒有使用三甲基膦的效果好。作者認(rèn)為，這可能與三甲基膦的小位阻，以及其對應(yīng)的給電子能力相關(guān)。但是更深入的機(jī)理研究，作者并沒有提及。將鎳催化劑換成鈀催化劑，反應(yīng)產(chǎn)率基本上差于鎳催化劑。與此同時(shí)，作者基于之前的文獻(xiàn)報(bào)道，在反應(yīng)體系里面加入四正丁基碘化銨鹽，能夠?qū)a(chǎn)率從70%提到的94%，但是具體的鹽效應(yīng)在原始文獻(xiàn)以及本文中沒有過多提及。
圖 5 配體與催化劑的篩選
然后，作者開始嘗試底物拓展（圖 6）?；跇?biāo)準(zhǔn)條件，作者在吡啶環(huán)上引入不同電性的取代基，其反應(yīng)的產(chǎn)率都比較高。且反應(yīng)底物的芳香環(huán)還可以擴(kuò)展到更多雜原子取代的情況，以及更復(fù)雜的大分子。而對于產(chǎn)物的類型，目前文獻(xiàn)中主要報(bào)道了1，2-二取代E構(gòu)型烯烴的生成，且1，2-二取代的烯烴其立體化學(xué)選擇性很高，>20:1。而三取代模式的烯烴，其E/Z的比例從>20:1驟降至4:1。作者為了探究這一立體化學(xué)的選擇性，將Z構(gòu)型的對應(yīng)產(chǎn)物在類似條件下反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)能以55%的產(chǎn)率得到E構(gòu)型的產(chǎn)物，而且僅僅在簡單的Zn(TMP)2條件下也能以66%的產(chǎn)率得到E構(gòu)型的產(chǎn)物，筆者認(rèn)為，這可能是熱力學(xué)控制的選擇性。
圖 6 底物擴(kuò)展
最后，作者通過氘代實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了初步的機(jī)理研究（圖 7）。首先，作者發(fā)現(xiàn)使用1t作為底物，標(biāo)準(zhǔn)催化條件下，反應(yīng)時(shí)間設(shè)置為20min時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率為42%。然而，當(dāng)只使用Zn(TMP)2堿，反應(yīng)時(shí)間同樣設(shè)置為20min時(shí)，加入D2O淬滅反應(yīng)后，所得芐位氘代產(chǎn)物1t-αd1產(chǎn)率卻只有2%?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)現(xiàn)象，作者認(rèn)為芐位的攫氫反應(yīng)可能是一個(gè)平衡反應(yīng)，且轉(zhuǎn)金屬化是一個(gè)很快速的反應(yīng)。隨后，作者進(jìn)行了分子內(nèi)以及分子間的氘代實(shí)驗(yàn)。對于分子內(nèi)的競爭氘代實(shí)驗(yàn)，其動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）為2.8，而分子間的競爭反應(yīng)，其KIE只有1.4。這兩組實(shí)驗(yàn)對比說明，其β-H消除反應(yīng)，不是反應(yīng)的決速步。最后，作者給出了完整的機(jī)理假設(shè)（圖 8）：首先，Zn(TMP)2作為堿攫氫，生成C-Zn的金屬試劑，隨后發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化生成C-Ni物種，然后發(fā)生β-H消除，生成目標(biāo)產(chǎn)物。最后，還原消除，生成噻吩物種，再與氧化劑通過氧化加成，完成催化循環(huán)。
圖 7 氘代實(shí)驗(yàn)
圖 8 反應(yīng)機(jī)理假設(shè)
綜上所述，在本研究中，作者發(fā)展了一種溫和條件下的含氮芳雜環(huán)的芐位去氫化反應(yīng)。該反應(yīng)的底物普適性好，產(chǎn)率較高，且條件溫和。對于1，2-二取代的烯烴，立體選擇性很好，一般>20:1。該方法學(xué)有著一定的應(yīng)用前景，在藥物分子的合成上有一定的實(shí)用價(jià)值。
作者：TZY 審校：XW
Pengpeng Zhang et. al. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1757?1672.
Link: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.9b12706
