導(dǎo)語(yǔ)
著名的Guerbet反應(yīng)是由Marcel Guerbet發(fā)現(xiàn)于100多年前，最初是由兩個(gè)一級(jí)醇偶聯(lián)合成新醇的反應(yīng)（圖1a）。此反應(yīng)也可以拓展到其他類型醇之間的偶聯(lián)，比如外消旋的二級(jí)醇與一級(jí)醇之間的偶聯(lián)（圖1b）。雖然此類反應(yīng)中一般有新的手性中心生成，但Guerbet反應(yīng)發(fā)現(xiàn)至今仍未有能控制其立體選擇性的例子報(bào)道。目前，合成手性醇的常用方法是酮的不對(duì)稱氫化或轉(zhuǎn)移氫化，如能實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱Guerbet反應(yīng)，將會(huì)為手性醇的合成提供一條綠色經(jīng)濟(jì)的合成路徑。該反應(yīng)不需加入額外的還原劑，且水是唯一的副產(chǎn)物。光學(xué)活性的手性醇是很多藥物、農(nóng)藥以及精細(xì)化工中重要的合成子，在有機(jī)合成化學(xué)中也有廣泛的應(yīng)用。因此，實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱的Guerbet反應(yīng)，并通過此反應(yīng)來合成手性醇具有重要的意義。近日，陜西師范大學(xué)王超教授課題組在此領(lǐng)域取得了新進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202003104）。
圖 1
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
王超教授課題組簡(jiǎn)介 課題組的研究研究興趣主要集中在金屬催化的脫氫及借氫反應(yīng)，不對(duì)稱催化，生物質(zhì)平臺(tái)分子的選擇性轉(zhuǎn)化及綠色化學(xué)。課題組目前教授1名，博士生4名，碩士生6名。
王超教授簡(jiǎn)介 王超，陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，課題組負(fù)責(zé)人。2004年于湖南師范大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位；2007年于中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所獲碩士學(xué)位，導(dǎo)師蔣毅研究員；2011 年于英國(guó)利物浦大獲博士學(xué)位，導(dǎo)師肖建良教授。2011年至今就職于陜西師范大學(xué)。曾獲Pfizer R&D Scholarship，2010年度國(guó)家優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生獎(jiǎng)學(xué)金，2016年陜西省青年科技新星稱號(hào)。主持和完成國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目多項(xiàng)。在國(guó)內(nèi)外重要影響力期刊上發(fā)表論文60多篇，獲授權(quán)專利多項(xiàng)。教授有機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)等課程。
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前沿科研成果 不對(duì)稱Guerbet反應(yīng)合成手性醇 一般來講，外消旋的二級(jí)醇與一級(jí)醇的偶聯(lián)和典型的Guerbet反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理是相同的，都是通過借氫過程進(jìn)行。到目前為止，已經(jīng)有大量能實(shí)現(xiàn)此反應(yīng)合成外消旋醇的催化體系報(bào)道。在此反應(yīng)中有新的手性中心生成，但其不對(duì)稱版本至今仍未實(shí)現(xiàn)。本文以簡(jiǎn)便易得的二級(jí)醇和一級(jí)醇為原料，使用商業(yè)可得的手性Noyori二價(jià)釕催化劑，在堿存在的條件下合成了一系列手性醇，其對(duì)映異構(gòu)體比率可高達(dá)99:1，實(shí)現(xiàn)了第一例不對(duì)稱Guerbet反應(yīng)。 作者首先以1-苯基乙醇1a和芐醇2a作為原料對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)雙磷雙氮的二價(jià)釕催化劑3a在叔丁醇鉀存在下可促進(jìn)此反應(yīng)取得較好的收率和高的立體選擇性（64%分離收率和93:7的對(duì)映異構(gòu)體比率）。此外，作者通過單晶x射線衍射確定了4a主要對(duì)映體的構(gòu)型為S。 圖 2 底物擴(kuò)展 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者在條件篩選過程中發(fā)現(xiàn)3c的催化活性和立體選擇性與3a相似，因此在確定好最優(yōu)條件后，作者以3a或3c作為催化劑對(duì)反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了研究（圖2）。首先對(duì)外消旋二級(jí)醇的適用范圍進(jìn)行考察（圖2， 4a-4u），實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：芳環(huán)鄰、對(duì)、間具有不同電子性能取代基的二級(jí)醇都能夠反應(yīng)，所得產(chǎn)物醇具有良好的對(duì)映體選擇性，即使這在一定程度上是以犧牲產(chǎn)率為代價(jià)實(shí)現(xiàn)的。尤其是在芳環(huán)的對(duì)位和間位有取代基的二級(jí)醇（4b-4j），為了獲得可接受的對(duì)映體選擇性，產(chǎn)物的產(chǎn)率需要控制在中等水平。有一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是：當(dāng)1-苯基乙醇在鄰位有甲基取代基時(shí)（4k-4o），產(chǎn)物的產(chǎn)率和對(duì)映體選擇性都有更好的結(jié)果。值得一提的是產(chǎn)物4l獲得了高達(dá)75%的核磁收率和99:1的er值。作者推測(cè)這種鄰甲基效應(yīng)可能源于產(chǎn)物空間位阻的增加，從而減緩了產(chǎn)物由脫氫引發(fā)的外消旋化。此外，脂肪族的二級(jí)醇（4p）也是可以反應(yīng)的，即使產(chǎn)物的立體選擇性較低，但其立體選擇性可以通過重結(jié)晶來提高。意識(shí)到鄰甲基效應(yīng)的影響后，作者以2,4-二甲基苯乙醇 (1m)為二級(jí)醇對(duì)各種一級(jí)醇的適用性進(jìn)行了下一步的研究（圖2，5a-5ad）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：芳環(huán)上不同取代基的一級(jí)醇有普遍較好的收率和高的立體選擇性（> 90:10 er）。值得注意的是，當(dāng)對(duì)含有N、O和S的雜環(huán)底物進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)同樣具有較好的適用性（5f, 5ab-5ad）。 圖3 克級(jí)反應(yīng)及手性色滿的合成 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 隨后，為了證明反應(yīng)的實(shí)用性，作者進(jìn)行了克級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，能夠以良好的產(chǎn)率和高的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖3a）。此外，將手性產(chǎn)物醇5s經(jīng)Pd催化的分子內(nèi)C-O鍵環(huán)化成功地合成了手性色滿化合物6（圖3b）。手性色滿化合物是許多具有生物活性的天然產(chǎn)物的核心骨架，此反應(yīng)為手性色滿化合物的合成提供了方便的途徑。 圖4 反應(yīng)機(jī)理 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 最后，作者通過一系列的實(shí)驗(yàn)，并和北京化工大學(xué)的雷鳴教授合作進(jìn)行了關(guān)鍵步驟堿促進(jìn)烯醇異構(gòu)的計(jì)算，提出了如下的反應(yīng)機(jī)理：首先是兩種起始原料醇先脫氫得到Ru-H中間體和兩個(gè)羰基化合物，兩個(gè)羰基化合物在堿存在的條件下縮合得到不飽和酮中間體。然后，Ru-H化合物還原不飽和酮生成烯丙基醇中間體，該中間體經(jīng)過堿促進(jìn)的異構(gòu)化生成飽合酮。最后，Ru-H化合物還原飽和酮，得到手性產(chǎn)物醇（圖4），詳細(xì)的機(jī)理描述見文章。由于最后一步生成了手性中心，所以整個(gè)反應(yīng)的對(duì)映體選擇性應(yīng)該由手性Ru催化劑來決定，其方式類似于不對(duì)稱氫化反應(yīng)。并且作者通過一系列的對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明了二級(jí)醇底物和產(chǎn)物醇都會(huì)通過MPV過程發(fā)生外消旋化，但由于產(chǎn)物醇空間位阻大，其消旋化速率低于原料，因此可以獲得較高的立體選擇性。 綜上所述，作者報(bào)道了具有百年歷史的Guerbet反應(yīng)的手性版本。該反應(yīng)體系實(shí)現(xiàn)了外消旋的二級(jí)醇與一級(jí)醇的不對(duì)稱偶聯(lián)，而生成新的手性醇。此不對(duì)稱的Guerbet反應(yīng)總的來說具有高的對(duì)映選擇性，并且可以擴(kuò)大到克級(jí)規(guī)模，為手性醇的合成提供了一條方便的新途徑。同時(shí)機(jī)理研究表明，該反應(yīng)是由手性釕和堿協(xié)同催化的，手性釕催化了氫轉(zhuǎn)移過程，堿促進(jìn)了烯丙基醇的異構(gòu)過程。 這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，該論文作者為：Kun Wang, Lin Zhang, Weijun Tang, Huaming Sun, Dong Xue, Ming Lei, Jianliang Xiao and Chao Wang。
