▲第一作者：張釗飛博士、邱春天副研究員；通訊作者： 蘇陳良教授
論文DOI：10.1038/s41467-020-18458-w市場(chǎng)上超50%的暢銷藥中含有N-烷基結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)可經(jīng)藥物代謝酶P450氧化參與重要的代謝過(guò)程，因此，實(shí)現(xiàn)N-烷基位點(diǎn)精準(zhǔn)、可控氘標(biāo)記對(duì)研究N-烷基類藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及新藥發(fā)展等具有重要意義。受光合作用啟發(fā)，文章巧妙利于半導(dǎo)體光生電子-空穴氧化還原中心協(xié)同激活氘標(biāo)記的水和醇，并以此為綠色、安全的組合型“烷基化”試劑，實(shí)現(xiàn)了胺類藥物相關(guān)分子溫和、可控的N-位氘代烷基化反應(yīng)。得益于水和醇協(xié)同激活機(jī)制，通過(guò)調(diào)節(jié)同位素標(biāo)記水和烷基醇的組合模式，實(shí)現(xiàn)了藥物N-烷基位點(diǎn)氘原子個(gè)數(shù)精準(zhǔn)控制，從而合成具N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3和 -13CH3等多種同位素標(biāo)記N-烷基類藥物。該策略具有條件溫和、產(chǎn)率高（高達(dá)96%）、氘代率高（多數(shù)>95%），易規(guī)?；苽?，官能團(tuán)廣譜兼容且同位素標(biāo)記可控等特性。
穩(wěn)定同位素標(biāo)記在合成化學(xué)，質(zhì)譜分析和生命科學(xué)等領(lǐng)域都具有重要的用途。[1-2]對(duì)于穩(wěn)定同位素氘標(biāo)記藥物而言，由于C-D鍵相比于C-H鍵更加穩(wěn)定，氘代藥物在生物體內(nèi)由代謝酶，如細(xì)胞色素P450(CYP) 、單胺氧化酶(MAO)和醛氧化酶(AO) 等所催化的代謝過(guò)程可能會(huì)大幅減慢或者中止，影響藥物吸收、分布、代謝、排泄等特性，從而帶來(lái)許多臨床益處，例如延長(zhǎng)藥物半衰期、降低代謝負(fù)擔(dān)、減低藥物副作用等。[3-4]目前，市場(chǎng)上超50%的暢銷藥中含有N-烷基結(jié)構(gòu)，因此實(shí)現(xiàn)N-烷基位點(diǎn)精準(zhǔn)、可控氘標(biāo)記對(duì)研究N-烷基類藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、新藥發(fā)展等具有重要意義。[5-6]目胺類化合物N-位引入氘甲基的傳統(tǒng)方法主要依賴于使用劇毒的CD3I或條件苛刻的N-CO2R/LiAlD4還原法。[6-8]上述兩類氘代試劑價(jià)格昂貴、運(yùn)輸和存儲(chǔ)的危險(xiǎn)性很高、使用過(guò)程中氘標(biāo)記個(gè)數(shù)無(wú)法控制等。因此，急需發(fā)展綠色、溫和、可控的氘標(biāo)記策略制備N-烷基類氘代藥物。
水分解制氫技術(shù)日趨成熟，但與傳統(tǒng)化石能源制氫技術(shù)相比成本尚不具備優(yōu)勢(shì)。發(fā)展水分解制氫與原位用氫技術(shù)，提高輸出端產(chǎn)品附加值是解決上述問(wèn)題的思路之一。近年，蘇陳良教授課題組聚焦光（電）催化水分解技術(shù)催化調(diào)控與應(yīng)用研究，基于水分解技術(shù)提出并實(shí)現(xiàn)了以重水為氘源的轉(zhuǎn)移氘化反應(yīng)，制備了一系列高附加值化學(xué)品及醫(yī)藥活性分子:如基于重水裂解技術(shù)的碳鹵鍵光催化可控氘代（Nat. Commun.，2018, 9, 80; Sci. China. Chem. 2020, 386）、高晶度碳化氮光催化烯烴、炔烴高選擇性氘代（Adv. Sci. 2019, 1801403）、電化學(xué)窗口指導(dǎo)的電催化惰性碳溴鍵選擇性氘代（Sci. Bull. 2020, j.scib.2020.09.016）等?；谏鲜龌A(chǔ)，針對(duì)N-烷基類氘代藥物可控制備瓶頸問(wèn)題，作者以具有合適氧化還原窗口（對(duì)比SCE約+1.2 V到 -1.5 V）的高晶度碳化氮為半導(dǎo)體光催化材料，利用光生空穴的強(qiáng)氧化能力氧化醇（或氘標(biāo)記醇）使生成醛，并與胺縮合轉(zhuǎn)化為亞胺中間體，利用光生電子還原質(zhì)子提供還原氫[H]/[D]（被助催化劑鈀所穩(wěn)定）用于還原亞胺，制得氘標(biāo)記的N-烷基類化學(xué)品和藥物。通過(guò)調(diào)節(jié)氘代水和烷基醇的組合實(shí)現(xiàn)了在胺類化合物N-位點(diǎn)可控引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, 和 -13CH3官能團(tuán)，從而精準(zhǔn)合成穩(wěn)定同位素標(biāo)記可控的N-烷基藥物。
▲圖1.a）典型氘標(biāo)記N-烷基類藥物；b）以氘標(biāo)記甲醇和水為“組合型甲基化試劑”的半導(dǎo)體光催化機(jī)理；3）伯胺、仲胺N-甲基化產(chǎn)物氘標(biāo)記個(gè)數(shù)精準(zhǔn)控制策略。
利用傳統(tǒng)方法，目前已有多款N-烷基氘代藥物開(kāi)發(fā)出來(lái)，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床階段（圖1a）。基于光催化水分解技術(shù)，作者在此提出以氘標(biāo)記水和甲醇為新型組合型烷基化試劑，從而替代傳統(tǒng)昂貴、高毒、劇烈的氘烷基化試劑，并實(shí)現(xiàn)氘標(biāo)記個(gè)數(shù)精準(zhǔn)控制（圖1b）。以對(duì)甲基苯胺和二苯胺為例，以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式進(jìn)行組合時(shí)，可實(shí)現(xiàn)伯胺二烷基化產(chǎn)物、仲胺烷基化產(chǎn)物氘標(biāo)記個(gè)數(shù)精準(zhǔn)控制（精準(zhǔn)引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3），實(shí)驗(yàn)結(jié)果也驗(yàn)證了圖1b提出的催化機(jī)制。▲圖2. 半導(dǎo)體光催化N-氘代烷基化反應(yīng)機(jī)理及底物適用性研究。
底物適用性研究表明，該氘代策略適用于系列伯胺、仲胺。醚、氯代物、腈基、酯基等官能團(tuán)均良好兼容。雜環(huán)、長(zhǎng)鏈脂肪胺亦可通過(guò)該方法順利進(jìn)行氘代烷基化反應(yīng)。以其他氘代醇替代氘代甲醇時(shí)，還可實(shí)現(xiàn)N-氘代烷基化反應(yīng)，如引入N-C2D5。圖2數(shù)據(jù)表明該方法反應(yīng)溫和、產(chǎn)率高、選擇性好，氘代率高，官能團(tuán)適用性良好，具有實(shí)用化、規(guī)?；苽潆畼?biāo)記N-烷基類藥物的潛力。利用該方法作者隨后制備了一系列重要的氘標(biāo)記N-烷基類藥物及生物活性分子，如實(shí)現(xiàn)了對(duì)雄激素拮抗劑氟他胺，非甾體抗炎藥尼美蘇利，局部麻醉藥丁卡因、非中樞神經(jīng)興奮劑阿托莫西汀等商業(yè)化藥物高效、溫和N-氘甲基化反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)94%，氘代率均高于95%；實(shí)現(xiàn)了抗抑郁藥丙咪嗪-d3，抗真菌藥布替萘芬-d3，阿爾維林-d5系列氘代藥物快速制備，產(chǎn)率最高92%，氘代率均大于95%?？咕袼幬锫迳称?d3和抗心律失常藥物多非利特-d3等克級(jí)規(guī)模制備進(jìn)一步驗(yàn)證該方法的實(shí)用性（圖3）。▲圖3. 后修飾策略制備氘標(biāo)記N-烷基類藥物及其衍生物。
N-烷基藥物代謝位點(diǎn)氘標(biāo)記個(gè)數(shù)控制有利于研究和調(diào)節(jié)藥物代謝、吸收、排泄等特性，利用甲醇和水的組合型烷基化試劑的優(yōu)勢(shì)，作者實(shí)現(xiàn)了在布替萘芬，氘代洛沙平和丙咪嗪關(guān)鍵位點(diǎn)不同穩(wěn)定同位素和不同標(biāo)記個(gè)數(shù)精準(zhǔn)控制（N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, 和 -13CH3）（圖4）。▲圖4.穩(wěn)定同位素標(biāo)記的N-烷基類藥物精準(zhǔn)合成。
作者實(shí)現(xiàn)了以”重水與有機(jī)分子“為原料的人工光合成N-烷基胺類氘代藥物的方法，具有條件溫和，官能團(tuán)兼容性好，產(chǎn)率和氘代率高等優(yōu)點(diǎn)。更為重要的是，通過(guò)調(diào)控穩(wěn)定同位素標(biāo)記的水和醇的調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了N-烷基類藥物關(guān)鍵位點(diǎn)不同穩(wěn)定同位素和不同標(biāo)記個(gè)數(shù)的精準(zhǔn)控制,為人工光合成高附加值化學(xué)品發(fā)展提供了新的思路和方法。1. Simmons, E. M., & Hartwig, J. F. On the interpretation of deuterium kinetic isotope effects in C-H bond functionalizations by transition-metal complexes. Angew. Chem. Int. Ed. 51, 3066-3072 (2012).2. Atzrodt, J., Derdau, V., Kerr, W. J., & Reid, M. Deuterium- and tritium-labelled compounds: applications in the life sciences. Angew. Chem. Int. Ed. 57, 1758-1784 (2018).3. Pirali, T., Serafini, M., Cargnin, S., Genazzani, A. A. Applications of deuterium in medicinal chemistry. J. Med. Chem. 62, 5276-5297 (2019).4. Mullard, A. FDA approves first drug for primary progressive multiple sclerosis. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 305-305 (2017).5. Butler, M. A., Iwasaki, M., Guengerich, F. P., & Kadlubar, F. F. Human cytochrome P-450PA (P-450IA2), the phenacetin O-deethylase, is primarily responsible for the hepatic 3- demethylation of caffeine and N-oxidation of carcinogenic arylamines. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 86, 7696-7700 (1989)6. Elison, C., Rapoport, H., Laursen, R., & Elliott, H. W. Effect of deuteration of N-CH3 group on potency and enzymatic N-demethylation of morphine. Science. 134, 1078-1079 (1961).7. Shen, Z. et al. Trideuteromethylation enabled by a sulfoxonium metathesis reaction. Org. Lett. 21, 448-452 (2019).8. Zhu, M. et al. Detosylative (deutero)alkylation of indoles and phenols with (deutero)alkoxides. Org. Lett. 21, 7073-7077 (2019).蘇陳良，深圳大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，深圳大學(xué)-新加坡國(guó)立大學(xué)協(xié)同中心主任。2005年6月畢業(yè)于浙江大學(xué)化學(xué)系，獲理學(xué)學(xué)士，2010年6月，畢業(yè)于浙江大學(xué)化學(xué)系，獲得理學(xué)博士學(xué)位，師從黃憲院士。2010年8月至2015年2月在新加坡國(guó)立大學(xué)化學(xué)系從事博士后研究工作，合作導(dǎo)師Loh Kian Ping教授。主要從事納米催化研究，近五年在相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表通訊/一作論文40多篇，包括Nat. Commun.（3篇），J. Am. Chem. Soc.，Sci. Bull.，ACS Catal.（3
